Konjenital Anomali ve/veya Nörogelişimsel Geriliği olan Çocukluk Çağındaki Türk Hastalarda Kromozomal Mikroarray Deneyimi: ASXL2 Gen Duplikasyonu ve Xq13 Delesyonunun İncelenmesi

Year 2024, Volume: 51 Issue: 1, 135 - 148, 14.03.2024

Aysel Tekmenuray Unal Ceren Damla Durmaz

https://doi.org/10.5798/dicletip.1451758

Abstract

Giriş/Amaç: Entelektüel gerilik, gelişme geriliği, otistik spektrum bozukluğu ve çoklu konjenital anomalili hastalarda mikroarray analizi, ilk önerilen testtir. Nörogelişimsel geriliği olan Türk hastalarda mikroarray analizinin tanı koyma oranları %15-18; bu hastalarda bilinen mikrodelesyon/mikroduplikasyon oranları ise %5-6 olarak bildirilmiştir. Mevcut çalışmada nörogelişimsel bozukluk ve/veya konjenital anomalisi olan Türk çocuk hastalarda mikroarray analizinin tanı oranının ve bilinen sendromların oranının belirlenmesi, hastalıktan sorumlu yeni kromozomal bölgelerin keşfedilmesi ve genotip-fenotip korelasyonuna katkı sağlaması amaçlanmıştır.
Yöntemler: Bu çalışmada, Tıbbi Genetik polikliniğine entelektüel gerilik, gelişme geriliği ve/veya çoklu konjenital anomali ile başvuran 320 Türk çocuk hastanın mikroarray sonuçları sunulmuştur.
Bulgular: 44 hastada patojen/ muhtemel patojen kopya sayısı değişimi tespit edilmiştir. Bu değişimlerin 22’si bilinen mikrodelesyon/ mikroduplikasyon sendromu olup literatürdeki verilere yakın olarak mikroarray analizinin tanı koyma oranı %13,75 (44/320); bilinen mikrodelesyon/ mikroduplikasyon sendromlarının oranı %6,8 (22/320) bulunmuştur. Makrosefali, pitozis, psikomotor gerilik ile başvuran bir hastada 2p23.3 bölgesinde ASXL2 genini içeren kopya artışı tespit edilmiş olup, bu bölgenin kopya artışının Shashi-Pena Sendromuna benzer bir kliniğe neden olabileceği görülmüştür. Bir hastada Xq13.2q13.3 delesyonunun, dişi cinsiyette bulgu vermeyen Xq13 duplikasyon sendromuyla aynı genleri içermesine rağmen, kadın cinsiyette şiddetli bulgulara yol açtığı tespit edilmiştir. Başka bir hastada Xq28 bölgesinde yer alan HMGB3 geninin delesyonunun, pitozis kliniğine neden olduğu ve kadın cinsiyette bulgu verdiği görülmüştür.
Sonuç: Bu çalışma, nörogelişimsel gerilik ve/veya veya çoklu konjenital anomalisi olan hastalarda mikroarray analizinin ilk test olarak iyi bir seçenek olduğunu göstermektedir. Ayrıca mevcut çalışmanın bu hasta grubunda genotip-fenotip korelasyonuna katkı sağlaması beklenmektedir.

Keywords

mikrodizilim analizi, entelektüel gerilik, ASXL2 duplikasyonu, Xq13.3 delesyonu, HMGB3

References

• 1.Patel DR, Cabral MD, Ho A, Merrick J. A clinical primeron intellectual disability. Transl Pediatr. 2020; 9: 23-35.
• 2.de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, et al. Diagnosticexome sequencing in persons with severe intellectualdisability. N Engl J Med. 2012; 367(20): 1921-9.
• 3.Chiurazzi P, Pirozzi F. Advances in understanding- genetic basis of intellectual disability. F1000Res. 2016; 5:F1000 Faculty Rev-599.
• 4.Ropers HH. Genetics of early onset cognitiveimpairment. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010; 11:161-187.
• 5.Reichenberg A, Cederlöf M, McMillan A, et al.Discontinuity in the genetic and environmental causes ofthe intellectual disability spectrum. Proc Natl Acad Sci U SA.2016; 113(4): 1098-103.
• 6.Shaw KA, Maenner MJ, Bakian AV, et al. EarlyIdentification of Autism Spectrum Disorder AmongChildren Aged 4 Years - Autism and DevelopmentalDisabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States,2018. MMWR Surveill Summ. 2021; 70(10):1-14.
• 7. Rosenberg RE, Law JK, Yenokyan G,et al. Characteristicsand concordance of autism spectrum disorders among 277 twin pairs. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009; 163(10): 907-14.
• 8.Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, et al. Geneticheritability and shared environmental factors amongtwin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(11): 1095-02.
• 9.Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensusstatement: chromosomal microarray is a first-tier clinicaldiagnostic test for individuals with developmentaldisabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet.2010; 86(5): 749-64.
• 10.Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, et al. Technicalstandards for the interpretation and reporting ofconstitutional copy-number variants: a joint consensusrecommendation of the American College of MedicalGenetics and Genomics (ACMG) and the Clinical GenomeResource (ClinGen). Genet Med. 2020; 22(2): 245-57.
• 11.GeneReviews [Internet]. 1993-2023, University ofWashington, Seattle. [Erişim tarihi: 21 Aralık 2023].Erişim linki:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK344340/
• 12.Rasmussen M, Vestergaard EM, Graakjaer J, et al.17q12 deletion and duplication syndrome in Denmark-Aclinical cohort of 38 patients and review of the literature.Am J Med Genet A. 2016; 170(11): 2934-42.
• 13.Decipher [İnternet]. EMBL-EBI, Wellcome GenomeCampus, Hinxton, Cambridgeshire. ©2023. [Erişim tarihi:20 Aralık 2023]. Erişim linki:https://www.deciphergenomics.org/search/genes?q=grch37%3A2%3A25887287-26183142
• 14.Chang CA, Di Donato N, Hackmann K, et al. Congenitalhiatal hernia segregating with a duplication in9q22.31q22.32 in two families. Am J Med Genet A. 2020;182(12): 3040-7.
• 15.Stark Z, Behrsin J, Burgess T, et al. SNP microarrayabnormalities in a cohort of 28 infants with congenitaldiaphragmatic hernia. Am J Med Genet A. 2015;167A(10): 2319-26.
• 16. Izumi K, Hahn A, Christ L, Curtis C, Neilson DE. Familial9q22.3 microduplication spanning PTCH1 causes shortstature syndrome with mild intellectual disability anddysmorphic features. Am J Med Genet A. 2011; 155A(6):1384-9.
• 17.Pérez-Palma E, Saarentaus E, Ravoet M, et al.Duplications at 19q13.33 in patients withneurodevelopmental disorders. Neurol Genet. 2018; 4(1):e210.
• 18.Kim BR, Kim R, Cho A, et al. Prenatal detection of Xqdeletion by abnormal noninvasive prenatal screening,subsequently diagnosed by amniocentesis: A case report.JGenet Med 2021; 18: 117-20.
• 19. Kalkan R, Ozdag N, Bundak R, Cirakoglu A, Serakinci N.A unique mosaic Turner syndrome patient with androgenreceptor gene derived marker chro-mosome. Syst BiolReprod Med. 2016; 62(1): 77–83.
• 20.Decipher [İnternet]. EMBL-EBI, Wellcome GenomeCampus, Hinxton, Cambridgeshire. ©2023. [Erişim tarihi:28 Ağustos 2023]. Erişim linki:https://www.deciphergenomics.org/search/genes?q=grch37%3AX%3A73747208-74320778
• 21.Webster R, Cho MT, Retterer K, et al. De novo loss offunction mutations in KIAA2022 are associated withepilepsy and neurodevelopmental delay in females. ClinGenet. 2017; 91(5): 756-63.
• 22.Savarese M, Musumeci O, Giugliano T, et al. Novelfindings associated with MTM1 suggest a higher numberof female symptomatic carriers. Neuromuscul Disord.2016; 26(4-5): 292-9.
• 23.Scott AF, Mohr DW, Kasch LM, et al. Identification ofan HMGB3 frameshift mutation in a family with an X-linked colobomatous microphthalmia syndrome usingwhole-genome and X-exome sequencing. JAMAOphthalmol. 2014; 132(10): 1215-20.
• 24.Cheng SSW, Chan KYK, Leung KKP, et al. Experience of chromosomal microarray applied in prenatal andpostnatal settings in Hong Kong. Am J Med Genet C SeminMed Genet. 2019; 181(2): 196-207.
• 25.Yang EH, Shin YB, Choi SH, et al. ChromosomalMicroarray in Children With Developmental Delay: TheExperience of a Tertiary Center in Korea. Front Pediatr.2021; 9: 690493.
• 26.Çebi AH, Altıner Ş. Application of ChromosomeMicroarray Analysis in the Investigation ofDevelopmental Disabilities and Congenital Anomalies:Single Center Experience and Review of NRXN3 andNEDD4L Deletions. Mol Syndromol. 2020; 11(4): 197-206.
• 27.Ceylan AC, Citli S, Erdem HB, et al. Importance andusage of chromosomal microarray analysis in diagnosingintellectual disability, global developmental delay, andautism; and discovering new loci for these disorders. MolCytogenet. 2018; 11: 54.