Osmanlı topraklarında Protestanlığın yayılması ve gelişmesi daha ziyade İngiliz ve Amerikan misyonerlerinin çalışmaları ile mümkün olmuştur. Bütün dünyayı Protestanlaştırmak idealiyle 19. yüzyıl başlarından itibaren Osmanlı topraklarında görünmeye başlayan Amerikan misyonerleri, başlangıçta Suriye ve Filistin bölgesinde yürütmüş oldukları faaliyetlerini, zamanla Osmanlı ülkesinin her tarafında açmış oldukları okul, hastane, yetimhane ve kilise gibi kuruluşlarla devam ettirmişlerdir. İngiliz misyon örgütleri ile işbirliği içinde ve İngiliz ve Amerikan diplomatlarının korumasında yürütülen Amerikan misyoner faaliyetlerinin 1840’lı yıllardan sonra Ermeniler arasında yoğunluk kazandığı görülmüştür. Ancak; diğer devletlere mensup misyon örgütleri gibi Amerikan misyon örgütlerinin faaliyetleri de dini olmaktan çok siyasi yönüyle Osmanlı devleti için bir tehlike ve tehdit unsuru olarak gelişmiş ve çoğu zaman Osmanlı-Amerikan diplomatik ilişkilerinin belirleyici bir unsuru olmuştur. Osmanlı arşiv belgeleri Amerikan misyonerlerinin Ermeni ayaklanmalarında hazırlayıcı, organize edici, koruyucu ve müdahaleci bir rol üstlenmiş olduklarını ve aynı zamanda bu ayaklanmaların abartılı ve Türk aleyhtarı bir tonda Avrupa ve Amerika kamuoyuna aktarılmasında büyük bir görev üstlenmiş olduklarını ortaya koymaktadır. Amerikan misyonerlerinin ayrılıkçı ve yıkıcı mahiyette gelişen bu faaliyetlerine karşı Osmanlı Devleti bir yandan bazı önlemler alma yoluna giderken, diğer yandan ABD nezdinde diplomatik girişimlerde bulunmuştur. Ancak çoğu zaman bu tür girişimler sorunu çözmek yerine iki devlet arasında yeni bir krizin nedeni olabilmiştir