Glutathione S-Transferases in Cancer Chemotherapy as a Therapeutic Target

Year 2007, Issue: 2, 139 - 164, 01.06.2007

Birsen Tozkoparan Sevim Peri Aytaç

Abstract

Drug resistance is emerging as a serious clinical obstacle to effective use of chemotherapy. It has been found that glutathione GSH and glutathione S-transferase GST is over-expressed in many cancer cells, especially in those which are resistant to chemotherapeutic agents. GST is known to be one of major metabolizing enzymes responsible for inactivation of anticancer drugs. One approach to overcome the drug resistance by over-expression of GST is to develop selective GST inhibitors. Another effective way to combat GST-induced drug resistance is to develop prodrugs activated by GST. This allows chemotherapeutic agents to be delivered selectively to tumor cells with over-expression of GST. In this review, briefly introducing the role of GSTs in resistance to chemotherapeutic agents, GST inhibitors used as potentiating agents of conventional anticancer drugs and prodrugs activated by GST are summarized.

Keywords

Glutathione S-transferases, glutathione S-transferase P inhibitors, prodrugs activated by glutathione S-transferase P inhibitors

Kanser Kemoterapisinde Terapötik Hedef Olarak Glutatyon S-Transferazlar

Abstract

Kanser tedavisinde ilaca direnç gelişimi tedaviyi etkileyen önemli bir unsurdur. Tedavide kullanılan ilaçlardan önemli bir grubu oluşturan alkilleyici bileşikler söz konusu olduğunda, ilaç direnci, hücrede glutatyon GSH ve glutatyon S-transferaz GST seviyelerinin artması ile ilişkilendirilmiştir. Bu mekanizma ile gelişen direncin ortadan kaldırılmasında ilk başlardaki yaklaşım GST’lar ile detoksifiye edilen geleneksel antikanser ilaçlarla kullanımda faydalı olabilecek toksik olmayan GST inhibitörlerinin kullanılmasıydı. Alternatif yeni bir tedavi yaklaşımı ise, tümör hücrelerinde yükselmiş seviyelerde salgılandıgı bildirilen GST enziminden özellikle GSTP terapötik amaçla yararlanmaktır. Bu yaklaşım kendisi inaktif olan ve tümör hücrelerinde yükselmiş seviyelerde bulunan GSTP ile tercihan ve spesifik olarak toksinlerine dönüşen ön ilaçların uygulanmasıdır. Bu strateji bileşiğin normal dokulara toksisitesini azaltırken aktif bileşiğin tümör dokusuna artmış miktarda taşınmasını mümkün kılar. Bu derleme kapsamında kısaca GST enzimlerinin kemoterapötik ilaçlara direnç gelişmesindeki rolü incelendikten sonra, geleneksel antikanser ilaçlarla kullanımda faydalı olabilecek GSTP inhibitörleri ve GSTP enzimi ile parçalanarak toksik metabolitlerine dönüşen ön ilaçlar hakkında bilgi verilmektedir.

Keywords

Glutatyon S-transferazlar, glutatyon S-transferaz P inhibitörleri, glutatyon S-transferaz P ile aktive edilen ön ilaçlar