Translational Challenges in Cartilage Regeneration for Knee Osteoarthritis: Bridging Clinical Guidelines and Animal Model Evidence

Knee osteoarthritis (OA) is a whole-joint degenerative disorder in which cartilage loss, subchondral bone remodeling, synovial inflammation, and biomechanical dysfunction restrict durable regenerative repair. This systematic translational review compared current guideline-based management of knee OA and cartilage injuries with preclinical animal-model evidence to define the gap between experimental regeneration and clinically achievable outcomes. Conducted in accordance with PRISMA 2020, the review used OARSI, AAOS, ESSKA, ICRS, and FIFA-Aspetar guidance as human clinical benchmarks and synthesized in vivo studies of OA, post-traumatic OA, and focal chondral or osteochondral defects. Interventions were grouped as cell-based therapies, cell-free biologics, biomaterial scaffolds, and gene/RNA-based approaches; outcomes were classified as symptom modifying, structure modifying, or regenerative. Clinical guidance consistently prioritizes pain relief and function, and no approved therapy has demonstrated durable disease modification or hyaline cartilage regeneration in generalized knee OA. Animal models indicate that mesenchymal stromal cells, platelet-derived products, extracellular vesicles, advanced scaffolds, and gene/mRNA therapies can reduce inflammation, enhance matrix synthesis, and partially restore cartilage and osteochondral structure. Large-animal and spontaneous OA models further show that biomechanical loading and subchondral bone strongly determine repair durability. Nevertheless, restoration of native hyaline cartilage under long-term load remains inconsistent, especially in advanced joint-wide degeneration. True cartilage and osteochondral-unit regeneration is therefore currently most achievable in selected focal defects. Future disease-modifying strategies will likely require integrated biologic, structural, and molecular approaches tested in biomechanically relevant models with long-term, clinically meaningful endpoints.

Diz osteoartriti (OA), kıkırdak kaybı, subkondral kemik yeniden şekillenmesi, sinovyal inflamasyon ve biyomekanik disfonksiyonun kalıcı rejeneratif onarımı kısıtladığı, eklemin tümünü etkileyen dejeneratif bir hastalıktır. Bu sistematik translasyonel derlemede, deneysel rejenerasyon ile klinik olarak ulaşılabilir sonuçlar arasındaki farkı ortaya koymak amacıyla, diz OA’sı ve kıkırdak yaralanmalarının güncel kılavuzlara dayalı tedavisi ile preklinik hayvan modeli kanıtları karşılaştırılmıştır. PRISMA 2020 doğrultusunda yürütülen derlemede, insan klinik uygulamaları için OARSI, AAOS, ESSKA, ICRS ve FIFA-Aspetar kılavuzları referans alınmış; OA, posttravmatik OA ve fokal kondral veya osteokondral defektlere ilişkin in vivo çalışmalar sentezlenmiştir. Tedavi yaklaşımları hücre temelli tedaviler, hücre içermeyen biyolojik tedaviler, biyomateryal iskeleler ve gen/RNA temelli yaklaşımlar olarak gruplandırılmış; sonuçlar ise semptom modifiye edici, yapı modifiye edici veya rejeneratif olarak sınıflandırılmıştır. Klinik kılavuzlar tutarlı biçimde ağrının azaltılması ve fonksiyonun iyileştirilmesine öncelik vermektedir ve günümüzde onaylanmış hiçbir tedavinin yaygın diz OA’sında kalıcı hastalık modifikasyonu veya hiyalin kıkırdak rejenerasyonu sağladığı gösterilmemiştir. Hayvan modellerinden elde edilen bulgular; mezenkimal stromal hücrelerin, trombosit kaynaklı ürünlerin, ekstraselüler veziküllerin, gelişmiş iskelelerin ve gen/mRNA tedavilerinin inflamasyonu azaltabildiğini, matriks sentezini artırabildiğini ve kıkırdak ile osteokondral yapıyı kısmen restore edebildiğini göstermektedir. Büyük hayvan ve spontan OA modelleri ayrıca biyomekanik yüklenme ile subkondral kemiğin onarımın kalıcılığını güçlü biçimde belirlediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, özellikle eklemin genelini etkileyen ileri dejenerasyonda, uzun süreli yüklenme altında doğal hiyalin kıkırdağın yeniden oluşturulması halen tutarlı biçimde sağlanamamaktadır. Bu nedenle, gerçek kıkırdak ve osteokondral ünite rejenerasyonu günümüzde en çok seçilmiş fokal defektlerde ulaşılabilir görünmektedir. Gelecekteki hastalık modifiye edici stratejilerin, biyomekanik açıdan uygun modellerde uzun dönemli ve klinik olarak anlamlı sonlanım noktalarıyla test edilen, biyolojik, yapısal ve moleküler yaklaşımları bütünleştiren tedavi yöntemlerini gerektirmesi muhtemeldir.