Genetik Faktörlerin (CYP2D6) İlaç Metabolizması Üzerindeki Etkisi

Abstract

Farmakogenetik, kişilerin genetik yapılarında varolan varyasyonlar nedeni ile ilaçlara karşı verdikleri yanıtlardaki değişiklikleri inceleyen bir bilim dalıdır ve bu gibi araştırmaların teşvik edilmesi bugün birçok alanda ilgi odağı haline gelmiştir. Bilimsel çalışmalar sonrasında, çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların sadece aynı topluma ait bireylerde değil farklı coğrafi-etnik toplumlara ait bireylerde farklı sonuçlar vermesi genetik faktörlerin ilaç tedavisinde önemli rol oynadığını kanıtlamıştır. Özellikle, ilaç metabolizması sırasında görev alan Sitokrom P450 Faz I enzimleri (CYP2D6) üzerinde yapılan çalışmalarda hastaların taşıdıkları gen varyantları sonucunda ilaçları yavaş, orta, hızlı ve ultra hızlı bir şekilde metabolize ettikleri tespit edilmiştir. Bu nedenle, bir hastalığın tedavisi için verilen ilaç, bireylerde var olan DNA molekülündeki farklılıklar nedeniyle, aynı tedavi yanıtını vermemektedir. Bu durum, ilacın hasta üzerinde tedaviye yönelik etki göstermemesine veya toksik etki göstermesine yol açarak tedaviyi zorlaştırmaktadır. Bu doğrultuda, farmakogenetik çalışmalar sonucunda elde edilecek olan veriler ilaç etkisi üzerinde önemli bir rolü olduğu bilinen genetik faktörlerin farklı coğrafi-etnik kökenlere sahip bireylerde tespit edilmesini, gen varyasyonu ile ilaç metabolizması arasında klinik açıdan fonksiyonel ilişkinin açıklanmasını ve bireye özgü tedavi çalışmalarının önünün açılmasını sağlayarak hastalıkların tedavisini kolaylaştıracaktır.

Keywords

• farmakogenetik,CYP2D6 geni,bireysel tıp

References

1. [1] Mroziewicz M., Tyndale RF. “Pharmacogenetics: A Tool for Identifying Genetic Factors in Drug Dependence and Response to Treatment”, Pharmacogenetics, 2010; 17-29. [2] Sim SC, Ingelman-Sundberg M. “The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Web site: a peer-reviewed database of CYP variants and their associated effects”, Hum Genomics, 2010; 4: 278-281. [3] Gaedigk A, Sangkuhl K, Carrilo MW, Klein T ve Leeder JS. “Prediction of CYP2D6 Phenotype from Genotype Across World Populations”, Genetics in Medicine, 2017; 19: 1. [4] Scott SA. “Personalizing Medicine with Clinical Pharmacogenetics”, Genetics in Medicine, 2011; 13: 12. [5] Teh LK. Bertilsson l. “Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance”, Drug Metab Pharmacokinet 2012; 27: 55-67. [6] Ozkaynakci A, Gulcebi MI, Ergeç D, Ulucan K, Uzan M, Ozkara C, Guney I, Onat FY. “The Effect of Polymorphic Metabolism Enzymes on Serum Phenytoin Level”, Neurol Sci, 2015; 36: 397-401. [7] Kruglyak, L. ve Nickerson, D.A. “Variation is the spice of life”, Nature Genetics, 2001; 27(3):234-236. [8] Ishiguro, H. ve ark. “Association of PTPRB gene polymorphism with drug addiction”, American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2008; 147B(7):1167-1172. [9] Uhl, G.R. ve ark. “Higher order” addiction molecular genetics: Convergent data from genome-wide association in humans and mice. Biochemical Pharmacology, 2008; 75(1):98-111. [10] Fiorelli G, Montemuros F, Cappellini M. Chronic non-spherocytic haemolytic disorders associated with G6PD variants. Bailliers Clin Haematol 2000; 13:39-55. [11] Beutler E. “Study of glucose-6-phosphate dehydrogenase: history and molecular biology”, Am J Hematol., 1993; 42: 53–58. [12] Farmakogenetik Sitesi, “www.farmakogenetik.com”, Erişim Tarihi: 01.12.2017 [13] He ZX, Chen XW, Zhou ZW, Zhou SF. “Impact of physiological, pathological and environmental factors on the expression and activity of human cytochrome P450 2D6 and implications in precision medicine”, Drug Metab Rev. 2015; 1–50. [14] Gaedigk A. “Complexities of CYP2D6 gene analysis and interpretation”, Int Rev Psychiatry, 2013; 25:534–553. [15] Guo Y, Chen Y, Tan ZR, Klassen CD, Zhou HH. “Repeated administration of berberine inhibits cytochrome P450 in humans, Eur.J.Clin. Pharmacol, 2012; 68(2):213-7. [16] Novillo A, Romero AL, Gaibar M, Rubio M, Fernández AS. “Tamoxifen metabolism in breast cancer treatment: Taking the focus off the CYP2D6 gene”, The Pharmacogenomics Journal, 2017; 17, 109–111 [17] Wickramage I, Tennekoon KH, Ariyaratne MAY, Hewage AS, Sundralingam Th.“CYP2D6 polymorphisms may predict occurrence of adverse effects to tamoxifen: a preliminary retrospective study”, Breast Cancer - Targets and Therapy, 2017; 9: 111–120 [18] Aynacioglu AS, Sachse Ch, Bozkurt A, Kortunay S, Nacak M, Schröder Th, Kayaalp SO, Roots I, Brockmöller J. “Low frequency of defective alleles of cytochrome P450 enzymes 2C19 and 2D6 in the Turkish population”, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1999; 66: 2. [19] Serin A, Canan H, Alper B, Gulmen, M. “The frequencies of mutated alleles of CYP2D6 gene in a Turkish population”, Forensic Science International, 2012; 222: 332–334 [20] Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, Leeder JS, Klein TE, Caudle KE, Haidar CE, Shen DD, Callaghan JT, Sadhasivam S, Prows CA, Kharasch ED, Skaar TC. “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update”, Nature, 2012; 95: 4. [21] Lynch T. Price A. “The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects”, American Family Physician, 2007; 76: 3. [22] Zanger UM, Schwab, M. “Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation”, Pharmacology & Therapeutics 2013; 138: 103–141.