Otoimmün Hepatit ile HLA-DRB1 Alel İlişkisi

Abstract

Objectives: Autoimmune hepatitis (AIH) which is characterized by hypergammaglobulinemia and a wide range of circulating auto antibodies is a necroinflammatory liver disease of unknown aetiology. Immunogenetic studies have shown the association of autoimmunity with HLA (Human Leukocyte Antigen) alleles. Furthermore, they have shown a decrease in the expression of HLA antigens on lymphocyte surface and a dysregulation of gene expression arranged by HLA. A significant association is found between AIH and HLA-DRB1*03, *04 and *13 alleles in various studies. We performed HLA-DRB1 genotyping in Turkish patients with AIH. Patients and Methods: The study group consisted of 113 patients (55 females, 58 males; mean age 44.8±21.21; range 10-82) with AIH and 300 healthy individuals (198 females, 102 males; mean age 32.4±10.48; range 17-50). After DNA isolation by standard methods, HLA-DRB1 typing was performed by using polymerase chain reaction amplification with sequence-specific primers (PCR-SSP). Results: HLA-DRB1*03 allele had a significantly increased frequency in the patient group. On the other hand, DRB1*13 allele had a significantly decreased frequency compared with the healthy controls. Conclusion: HLA-DRB1*03 might play a role in the pathogenesis of AIH while HLA-DRB1*13 might have a protective role for AIH. Amaç: Otoimmun hepatit (OIH), dolaşımdaki otoantikorlar ve yüksek serum globulin düzeyiyle birlikte seyreden, nedeni bilinmeyen kronik bir nekroinflamatuar karaciğer hastalığıdır. İmmünogenetik çalışmalarda, otoimmunite ile HLA (Human Leukocyte Antigen) antijenleri arasında ilişki bulunmuş olup, lenfositlerin yüzeyinde bulunan HLA antijeninde azalma ve HLA tarafından düzenlenen genlerin ekspresyonunda bozulma saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda otoimmun hepatit ile HLA-DRB1*03, *04, *13 antijenleri arasında anlamlı birliktelikler bulunmuştur. Bu çalışmada otoimmun hepatit ile HLA-DRB1 antijenleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Hastalar ve Yöntemler: Çalışmamıza 113 hasta (55 kadın, 58 erkek; ort. yaş 44.8±21.21; dağılım 10-82) ve otoimmun hastalığı olmayan 300 sağlıklı birey (198 kadın, 102 erkek; ort. yaş 32.4±10.48; dağılım 17-50) dahil edilmiştir. Standart yöntemler ile DNA izolasyonu yapıldıktan sonra PCR-SSP yöntemi ile HLA-DRB1 doku tiplendirmesi yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar Fisher's exact testi kullanılarak değerlendirilmiştir. Bulgular: Hasta grubunda DRB1*03 alel sıklığının kontrol grubuna oranla yüksek bulunurken DRB1*13 aleli ise kontrole göre anlamı olarak düşük sıklıkta olduğu görülmüştür. Sonuç: HLA-DRB1*03 alelinin hastalığa yatkınlığı HLA-DRB1*13 alelinin ise hastalığa karşı koruyucu özellikte olduğu düşünülmektedir.

Keywords

• HLA-DRB1; otoimmünite; otoimmün hepatit

Otoimmün Hepatit ile HLA-DRB1 Alel İlişkisi

Öz

Amaç: Otoimmun hepatit (OIH), dolaşımdaki otoantikorlar ve yüksek serum globulin düzeyiyle birlikte seyreden, nedeni bilinmeyen kronik bir nekroinflamatuar karaciğer hastalığıdır. İmmünogenetik çalışmalarda, otoimmunite ile HLA (Human Leukocyte Antigen) antijenleri arasında ilişki bulunmuş olup, lenfositlerin yüzeyinde bulunan HLA antijeninde azalma ve HLA tarafından düzenlenen genlerin ekspresyonunda bozulma saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda otoimmun hepatit ile HLA-DRB1*03, *04, *13 antijenleri arasında anlamlı birliktelikler bulunmuştur. Bu çalışmada otoimmun hepatit ile HLA-DRB1 antijenleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Hastalar ve Yöntemler: Çalışmamıza 113 hasta (55 kadın, 58 erkek; ort. yaş 44.8±21.21; dağılım 10-82) ve otoimmun hastalığı olmayan 300 sağlıklı birey (198 kadın, 102 erkek; ort. yaş 32.4±10.48; dağılım 17-50) dahil edilmiştir. Standart yöntemler ile DNA izolasyonu yapıldıktan sonra PCR-SSP yöntemi ile HLA-DRB1 doku tiplendirmesi yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar Fisher’s exact testi kullanılarak değerlendirilmiştir. Bulgular: Hasta grubunda DRB1*03 alel sıklığının kontrol grubuna oranla yüksek bulunurken DRB1*13 aleli ise kontrole göre anlamı olarak düşük sıklıkta olduğu görülmüştür. Sonuç: HLA-DRB1*03 alelinin hastalığa yatkınlığı HLA-DRB1*13 alelinin ise hastalığa karşı koruyucu özellikte olduğu düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler

• HLA-DRB1, otoimmünite, otoimmün hepatit

References

1. 1. Bell E, Bird L. Autoimmunity. Nature 2005;435:583. 2. Rioux JD, Abbas AK. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature 2005;435:584-9.
2. 3. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1996;334:897-903.
3. 4. Svejgaard A, Platz P, Ryder LP. HLA and disease susceptibility: clinical implications. Clin Immunol Allergy 1984;4:567-80.
4. 5. Svejgaard A, Buus S, Fugger L, editors. HLA and disease: the molecular basis. New Jersey: John Wiley and Sons; 1997. p. 301-13.
5. 6. Flavell RA, Hafler DA. Autoimmunity. What is the turning point? Curr Opin Immunol 1999;11:635-7. 7. Thorsby E. Invited anniversary review: HLA associated diseases. Hum Immunol 1997;53:1-11.
6. 8. Czaja AJ, Carpenter HA, Moore SB. HLA DRB1*13 as a risk factor for type 1 autoimmune hepatitis in North American patients. Dig Dis Sci 2008;53:522-8.
7. 9. Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Clinical significance of HLA DRB103-DRB104 in type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 2006;26:1201-8.
8. 10. Qiu DK, Ma X. Relationship between human leukocyte antigen-DRB1 and autoimmune hepatitis type I in Chinese patients. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:63-7.

9. 11. McFarlane IG. The relationship between autoimmune markers and different clinical syndromes in autoimmune hepatitis. Gut 1998;42:599-602.
10. 12. Johnson PJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Gut 1997;41:3-4.
11. 13. Reich DJ, Fiel I, Guarrera JV, Emre S, Guy SR, Schwartz ME, et al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis. Hepatology 2000;32:693-700.
12. 14. Qiu DK, Ma X. Relationship between human leukocyte antigen-DRB1 and autoimmune hepatitis type I in Chinese patients. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:63-7.
13. 15. Delgado-Vega AM, Anaya JM. Meta-analysis of HLA-DRB1 polymorphism in Latin American patients with rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007;6:402-8.
14. 16. Lin L, Chen Y, Xiao Z, Huang S, Yang Z. The association of HLA-DRB1 alleles with rheumatoid arthritis in the Chinese Shantou population: a follow-up study. Biochem Cell Biol 2007;85:227-38.
15. 17. Sasaki M, Yuzawa M, Saito T, Ikoma A, Tamemoto H, Kawakami M, et al. New HLA DRB1 and DQB1 haplotypes in a pedigree of familial Graves' disease in Japan. Endocr J 2007;54:721-5.
16. 18. Yarman S, Oguz F, Carin M. HLA-DRB1*03 is a susceptibility gene in patients with Graves' disease with and without ophthalmopathy. Int J Immunogenet 2007;34:23-5.
17. 19. McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed Pharmacother 1999;53:255-63.
18. 20. Pando M, Larriba J, Fernandez GC, Fainboim H, Ciocca M, Ramonet M, et al. Pediatric and adult forms of type I auto- immune hepatitis in Argentina: evidence for differential genetic predisposition. Hepatology 1999;30:1374-80.
19. 21. Seki T, Ota M, Furuta S, Fukushima H, Kondo T, Hino K, et al. HLA class II molecules and autoimmune hepatitis susceptibility in Japanese patients. Gastroenterology 1992;103:1041-7.
20. 22. Goldberg AC, Bittencourt PL, Mougin B, Cançado EL, Porta G, Carrilho F, et al. Analysis of HLA haplotypes in autoimmune hepatitis type 1: identifying the major susceptibility locus. Hum Immunol 2001;62:165-9.
21. 23. Mackay IR, Davies JM, Rowley MJ. Towards the pathogenesis of autoimmune liver disease. J Autoimmun 1999;13:163- 9.
22. 24. Donaldson PT, Baragiotta A, Heneghan MA, Floreani A, Venturi C, Underhill JA, et al. HLA class II alleles, genotypes, haplotypes, and amino acids in primary biliary cirrhosis: a large-scale study. Hepatology 2006;44:667-74.
23. 25. Laadhar L, Gassara A, Mahfoudh N, Ben Hadj hmida Y, Kamoun T, Ben Ayed M, et al. Susceptibility markers in Tunisian first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Ann Endocrinol 2007;68:181-5. [Abstract]
24. 26. Rodríguez-Ventura AL, Yamamoto-Furusho JK, Coyote N, Dorantes LM, Ruiz-Morales JA, Vargas-Alarcón G, et al. HLA-DRB1*08 allele may help to distinguish between type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus in Mexican children. Pediatr Diabetes 2007;8:5-10.
25. 27. Gombos Z, Wachowicz J, Veijola R, Akerblom HK, Simell O, Knip M, et al. Human leukocyte antigen non-class II determinants for type 1 diabetes in the Finnish population. Hum Immunol 2006;67:714-21.
26. 28. Al-Swailem R, Al-Rayes H, Sobki S, Arfin M, Tariq M. HLADRB1 association in Saudi rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int 2006;26:1019-24.
27. 29. Calvo-Alén J, Reveille JD, Rodríguez-Valverde V, McGwin G Jr, Baethge BA, Friedman AW, et al. Clinical, immunogenetic and outcome features of Hispanic systemic lupus erythematosus patients of different ethnic ancestry. Lupus 2003;12:377-85.