Evaluation of Terbinafine Activity on Pneumocystis carinii in the Rat Model

Abstract

Objective: The purpose of this study was to test the hypothesis thThis study was planned to investigate the antipneumocystis activity of terbinafine in a rat model. Material and Methods: Rats were obtained from the Hakan Çetinsaya Experimental and Clinical Research Institutions, Erciyes University, Kayseri, Turkey. Terbinafine administered orally in doses of 40, 80, 120 and 160 mg/kg/day after nine weeks of immunosuppression with dexamethasone to facilitate the development of acute Pneumocystis carinii penumoniae (PCP). Results: Untreated animals showed P. carinii infection levels with a mean (±standard deviation) log number of cysts per gram of lung tissue of 4.6±1.6 at the end of the experiment. Terbinafine administered at a dose of 160 mg/kg/day significantly reduced the log number of cysts per gram to 2.2±1.5. The therapeutic efficacy of terbinafine administered at 160 mg/kg/day (log 2.2±1.5 cysts/lung) was similar to that obtained with trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), 50/250 mg/kg/day (p<0.001). A reduction in the number of cysts was also observed in infected animals treated with 80, and 120 mg of terbinafine/kg/day, although the results were not statistically significant (p>0.05). Conclusion: In our model, the efficacy of terbinafine in PCP has been found to be dose dependent. Turkish Başlık: Pneumocystis carinii'ye Terbinafinin Etkisinin Rat Modelinde Değerlendirilmesi Anahtar Kelimeler: Pneumocystis carinii; rat modeli; terbinafin Amaç: Bu çalışma rat modelinde terbinafinin anti-Pneumocystis aktivitesini belirlemek için planlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Ratlar Erciyes Üniversitesi Deneysel ve Klinik Araştırma Merkezin'den sağlanmıştır. Dokuz hafta boyunca akut Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) oluşturmak üzere, deksamethazon ile immünsüpresyon yapılan ratlara oral olarak 40, 80, 120 ve 160 mg/kg/gün terbinafin verildi. Bulgular: Çalışmanın sonunda tedavi almayan grupda PCP enfeksiyon düzeyi ortalama (±standart sapma) akciğer dokusu gramındaki kist sayısı log 4.6±1.6 idi. Terbinafin 160mg/kg/gün uygulanan grupta gramdaki kist sayısında önemli düşüş gözlendi log 2.2±1.5. Terbinafin 160mg/kg/gün uygulanan tedavi etkinliği, trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX), 50/250 mg/kg/gün uygulaması ile benzer sonuç verdi (p<0.001). Terbinafin 80 ve 120 mg/kg/gün uygulamalarında da kist sayısında düşüş görülmekle birlikte bu değerler istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). Sonuç: Bizim modelimizde terbinafinin PCP etkinliği doza bağlı bulundu.

Keywords

• Pneumocystis carinii; rat; terbinafine

Pneumocystis carinii’ye Terbinafinin Etkisinin Rat Modelinde Değerlendirilmesi

Öz

Amaç: Bu çalışma rat modelinde terbinafinin anti-Pneumocystis aktivitesini belirlemek için planlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Ratlar Erciyes Üniversitesi Deneysel ve Klinik Araştırma Merkezin'den sağlanmıştır. Dokuz hafta boyunca akut Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) oluşturmak üzere, deksamethazon ile immünsüpresyon yapılan ratlara oral olarak 40, 80, 120 ve 160 mg/kg/gün terbinafin verildi. Bulgular: Çalışmanın sonunda tedavi almayan grupda PCP enfeksiyon düzeyi ortalama (±standart sapma) akciğer dokusu gramındaki kist sayısı log 4.6±1.6 idi. Terbinafin 160mg/kg/gün uygulanan grupta gramdaki kist sayısında önemli düşüş gözlendi log 2.2±1.5. Terbinafin 160mg/kg/gün uygulanan tedavi etkinliği, trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX), 50/250 mg/kg/gün uygulaması ile benzer sonuç verdi (p<0.001). Terbinafin 80 ve 120 mg/kg/gün uygulamalarında da kist sayısında düşüş görülmekle birlikte bu değerler istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). Sonuç: Bizim modelimizde terbinafinin PCP etkinliği doza bağlı bulundu.

Anahtar Kelimeler

• Pneumocystis carinii, rat modeli, terbinafin

References

1. Walzer PD, Ashbaugh A: Use of terbinafine in mouse and rat models of Pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:514-6.
2. Bartlett MS, Angus WC, Shaw MM, Durant PJ, Lee CH, Pascale JM, et al. Antibody to Pneumocystis carinii protects rats and mice from developing pneumonia. Clin. Diagnogn. Lab Immunol 1998;5:74-7.
3. Balfour JA, Faulds D: Terbinafine. A review of pharmaco- dynamics and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs 1992;43:259-84.
4. Hay RJ: Therapeutic potential of terbinafine in subcutane- ous and systemic mycoses. Br J Dermatol 1999;141:36-40.
5. Contini C, Manganaro M, Romani R, Tzantzoglou S, Poggesi I, Vullo V, et al. Activity of terbinafine against Pneumocystis carinii in vitro and its efficacy in the treatment of experimen- tal pneumonia. J Antimicrob Chemother 1994;34:727-35.
6. Contini C, Colombo D, Cultrera R, Prini E, Sechi T, Angelici E, et al. Employment of terbinafine against Pneumocystis carinii infection in rat models. Br J Dermatol 1996;134:30-2.
7. Kim CK, Foy JM, Cushion MT, Stanforth D, Linke MJ, Hendrix HL, et al. Comparison of histologic and quanti- tative tecniques in evaluation of therapy for experimen- tal Pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:197-201.
8. Martinez A, Aviles P, Jimenez E, Caballero J, Gargallo- Viola D. Activities of sordarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis, and pneumocystosis. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3389-94.

9. Jimenez E, Martínez A, Aliouat el M, Caballero J, Dei-Cas E, Gargallo-Viola D. Therapeutic efficacies of GW471552 and GW471558, two new azasordarin derivatives, against pneumocystosis in two immunosuppressed-rat models. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2648-50.
10. Walzer PD, Runck J, Orr S, Foy J, Steele P, White M. Clinically used antimicrobial drugs against experimen- tal pneumocystosis, singly and in combination:analysis of drug interactions and efficacies. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:242-50.
11. Fishma,n JA. Treatment of infection due to Pneumocystis carinii. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1309-14.
12. Kazanjian P, Armstrong W, Hossler PA, Burman W, Richardson J, Lee CH, et al. Pneumocystis carinii mutations are associated with duration of sulfa or sulfone prophylaxis exposure in AIDS patients. J Infect Dis 2000;182:551-7.
13. Walker DJ, Wakefield AE, Dohn MN, Miller RF, Baughman RP, Hossler PA et al. Sequence polymorphism in the Pneumocystis carinii cytochrome b gene and their asso- ciation with atovaquone prophylaxis failure. J Infect Dis 1998;178:1767-75.