Apoptoziste Mitokondrinin Rolü

Abstract

Apoptozis, bir yüzyıldan fazladır gözlenen ve çalışılan hücre ölüm tipidir. “Programlı hücre ölümü” olarak apoptozis prosesi 1964 yılında tanımlanmıştır. Yunanca “ağaçtan düşen yaprak veya çiçekten ayrılan petal” anlamına gelen apoptozis terimi ilk defa 1972 yılında Kerr ve ark. tarafından tanımlanmıştır. Son 36 yıl boyunca bu hücre ölüm tipi oldukça geniş bir şekilde araştırılmıştır ve bu hücre intiharının altında yatan moleküler mekanizmalar açıklanmıştır. Ayrıca geçen birkaç yıl süresince hücre ölümünde mitokondrinin rolünün anlaşılmasında da bir artış olmuştur. Apoptozisin mitokondriyal metabolik yolu, Bcl-2 familya üyeleri tarafından düzenlenir. Bu familya, Bcl-2 homolog alanlar olarak bilinen 4 korunmuş bölgeyi paylaşan pro-apoptotik ve antiapoptotik proteinlerden oluşur. Bcl-2 and Bcl-XL gibi antiapoptotik üyeler, proapoptotik Bcl-2 proteinlerin fonksiyonlarını inhibe ederek hücre yaşamını destekler. Antiapoptotik Bcl-2 proteinlerin pek çok faklı apoptotik uyarıdan hücreleri koruduğu ve hücre yaşamı için önemli olduğu rapor edilmiştir. Mitokondri; membranlar arası alan holocitokrom c, belirli prokaspazlar, endonükleaz G, HtrA2/Omi, Smac/Diablo ve apoptozis-uyarıcı faktörü içerir. Dış membranın permeabilizasyonu, bu moleküllerin sitoplazmaya salınması ile sonuçlanır. Sitokrom c’nin salınması, apoptozisin mitokondriyal metabolik yolunda önemli basamaklardan biridir. Sitokrom c’nin salınması, apoptozisi yöneten cellat kaspazları aktive eden apoptozom oluşumunu destekler. Apoptozom komponentleri; sitokrom c, bir adaptör molekül Apaf-1 ve prokaspaz 9’dur. ATP ve dATP varlığında sitokrom c’nin Apaf-1’e bağlanması prokaspaz-9’un aktivasyonuna yol açar. Aktif kaspaz-9 daha sonra apoptozisi gerçekleştiren cellat kaspazları aktive eder. Endonükleaz G ve apoptozis-uyarıcı faktör apoptozis sırasında mitokondriden çekirdeğe yerleşir ve kaspazlardan bağımsız DNA fragmentasyonuna neden olur. Smac/Diablo ve HtrA2/Omi ise kaspazlara bağlanarak ve apoptozis protein inhibitörlerini inhibe ederek apoptozisin düzenlenmesinde kritik rol oynarlar

Keywords

• Apoptozis, Apaf-1, kaspaz, mitokondri, sitokrom c

Role of Mitochondria in Apoptosis

Abstract

Apoptosis is the cell death type monitored and studied for more than one century. Apoptosis process was defined as ‘programmed cell death’ in 1964. The term apoptosis that means ‘a leaf falls from the tree or petal leaves the flower’ in Greek was first defined by Kerr et al. in 1972. This cell death type has been investigated widely during the last 36 years and molecular mechanisms underlying the self destruction of the cells were explained. Additionally, an increase occured in understanding the role of mitochondria in cell death in the last few years.Mitochondrial metabolic pathway of apoptosis is regulated by Bcl-2 family members. This family is consisted of pro-apoptotic and antiapoptotic proteins sharing 4 protected areas known as Bcl-2 homolog areas. Anti-apoptotic members as Bcl-2 and Bcl-XL support cell living by inhibiting the functions of pro-apoptotic Bcl-2 proteins. Anti-apoptotic Bcl-2 proteins have been reported to protect the cells from various apoptotic stimulus and to be important for cell living.Mitochondria includes the intermembranous area holocytochrome c, certain procaspases, endonuclease G, HtrA2/Omi, Smac/Diablo and apoptosis- stimulating factor. Permeabilization of the outer membrane is resulted in release of these molecules into cytoplasma. Release of cytochrome c is one of the important steps in the mitochondrial metabolic pathway of apoptosis. Release of cytochrome c supports the occurence of apoptosis activating killer caspases managing apoptosis. Components of apoptosis are cytochrome c, an adaptor molecule Apaf-1 and procaspase 9. Binding cytochrome c to Apaf-1 in the presence of ATP and dATP results in activation of procaspase 9. Thereafter, activated procaspase 9 activates killer caspases achieving apoptosis. Endonuclease G and apoptosis-stimulating factor settle in nucleus from mitochondria and cause caspaseindependent DNA fragmentation. Smac/Diablo and HtrA2/Omi play critical roles in regulation of apoptosis by binding caspases and inhibiting apoptosis protein inhibitors

Keywords

• Apoptosis, Apaf-1, caspase, mitochondria, cytochrome c