SIRT2 inhibitör etkisini geliştirmek amacıyla 2-((4-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(4- fenoksifenil)asetamit yapısında köprü ve kuyruk grupları üzerinde gerçekleştirilen modifikasyonlar

Year 2024, , 317 - 332, 25.08.2024

Mahmut Gozelle , Yeşim Özkan Gökçen Eren

https://doi.org/10.55262/fabadeczacilik.1446801

Abstract

SIRT2 enziminin aşırı ekspresyonunun birçok hastalık ile ilişkili olduğuna ve SIRT2 inhibisyonunun patolojilerin ilerlemesini geciktirdiğine dair çalışmaların varlığı, SIRT2 enzimine olan ilgiyi artırmıştır. Bu nedenle, SIRT2 inhibisyonu ciddi hastalıkların tedavisi için umut verici bir terapötik hedef haline gelmiştir. Bu çalışmada, daha önce bildirilen öncü bileşiğin köprü ve kuyruk grupları üzerinde yapısal modifikasyonlar yapılarak SIRT2 inhibisyon potansiyellerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Sentezlenen bileşikler arasında ST49 (%50.07) ve ST60 (%54.03), SIRT1 ve SIRT3’e kıyasla SIRT2’ye karşı en iyi inhibisyonu sergilemişlerdir. Bu bileşiklerin öngörülen bağlanma konformasyonları, inhibitor etki için SIRT2 aktif bölgesindeki önemli etkileşimlerin varlığını desteklemiştir. Bu sonuçlar, gelecekteki tasarım çalışmaları için yol gösterici veriler sağlamaktadır.

Keywords

ilaç tasarımı, öncü bileşik optimizasyonu, inhibitör, moleküler modelleme, SIRT2

Project Number

TÜBİTAK 118S673

Linker and tail group modifications on 2-((4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N-(4-phenoxyphenyl)acetamide to improve SIRT2 inhibitory potency

Abstract

SIRT2 enziminin aşırı ekspresyonunun birçok hastalık ile ilişkili olduğuna ve SIRT2 inhibisyonunun patolojilerin ilerlemesini geciktirdiğine dair çalışmaların varlığı, SIRT2 enzimine olan ilgiyi artırmıştır. Bu nedenle, SIRT2 inhibisyonu ciddi hastalıkların tedavisi için umut verici bir terapötik hedef haline gelmiştir. Bu çalışmada, daha önce bildirilen öncü bileşiğin köprü ve kuyruk grupları üzerinde yapısal modifikasyonlar yapılarak SIRT2 inhibisyon potansiyellerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Sentezlenen bileşikler arasında ST49 (%50.07) ve ST60 (%54.03), SIRT1 ve SIRT3’e kıyasla SIRT2’ye karşı en iyi inhibisyonu sergilemişlerdir. Bu bileşiklerin öngörülen bağlanma konformasyonları, inhibitor etki için SIRT2 aktif bölgesindeki önemli etkileşimlerin varlığını desteklemiştir. Bu sonuçlar, gelecekteki tasarım çalışmaları için yol gösterici veriler sağlamaktadır.

Keywords

Drug design, hit optimization, inhibitor, molecular modeling, SIRT2

Ethical Statement

The authors report no declarations of competing financial interests.

Supporting Institution

TÜBİTAK

Project Number

TÜBİTAK 118S673

Thanks

Financial support by the Scientific and Technological Research Council of Turkey (TUBITAK) under Grant 118S673 is gratefully acknowledged.

References

• Schiedel, M., Rumpf, T., Karaman, B., Lehotzky, A., Oláh, J., Gerhardt, S., . . . Jung, M. (2016). Ami- nothiazoles as Potent and Selective Sirt2 Inhib- itors: A Structure–Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry, 59(4), 1599-1612. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01517