Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları

Year 2020, , 68 - 72, 31.03.2020

Leman Damla Kotan , Semine Özdemir Dilek , Gamze Akkuş İhsan Turan Bilgin Yüksel , Ali Kemal Topaloğlu

https://doi.org/10.7240/jeps.611851

Cited By: 1

Abstract

Embriyonik
gelişim sırasında GnRH nöronları, koku alma nöronlarının akson rehberliğini
kullanarak, doğdukları olfaktör plakoddan son hedefleri olan hipotalamusa göç
etmektedirler. Bu rehberlikte oluşan kusur nedeniyle nöronların yanlış
yönlendirilmesi bozulmuş koku fonksiyonu ve hipogonadotropik hipogonadizmin (HH)
birlikteliğindeki Kallmann sendromu (KS) ile sonuçlanmaktadır. Netrin-1 ve
reseptörü DCC’nin sinyalizasyonu, GnRH migrasyonu için bir yapı iskelesi görevi
gören olfaktör liflerin gelişiminde görev almaktadır. Yakın dönemde, DCC/NTN1
mutasyonlarının GnRH nöron göçünde ve HH/KS hastalık etiyolojisinde rol
oynadığı ilk kez gösterilmiştir. Çalışmamızda DCC/NTN1 genlerinde hastalık
nedeni olabilecek yeni varyantlar KS/HH hastalarında tanımlandı. Sonuç olarak
olası patojenik varyantların hastalığın her iki formunda gözlenmesi ile anosmik
ve normosmik model arasında net bir ayrımın olmadığını literatürle uyumlu
olarak tekrar doğrulanmış oldu.

Keywords

akson rehberliği, Kallmann sendromu, hipogonadotropik hipogonadizm, oligogenik kalıtım, DCC, NTN1

Supporting Institution

Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri

Project Number

11364

References

• [1] Topaloglu, A.K. ve Kotan, L.D. (2010). Molecular causes of hypogonadotropic hypogonadism, Curr Opin Obstet Gynecol, 22, 264-270.
• [2] Topaloglu, A.K. (2017). Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, J Clin Res Pediatr Endocrinol, 9, 113-122.
• [3] Van Battum, E.Y., Brignani, S., Pasterkamp, R.J. (2015). Axon guidance proteins in neurological disorders, The Lancet. Neurology, 14, 532-546.
• [4] Maione, L., Dwyer, A.A., Francou, B., Guiochon-Mantel, A., Binart, N., Bouligand, J., Young, J. (2018). GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Genetic counseling for congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: new challenges in the era of oligogenism and next-generation sequencing, Eur J Endocrinol, 178, R55-R80.
• [5] Li, W., Lee, J., Vikis, H.G., Lee, S.H., Liu, G., Aurandt, J., Shen, T.L., Fearon, E.R., Guan, J.L., Han, M., Rao, Y., Hong, K., Guan, K.L. (2004). Activation of FAK and Src are receptor-proximal events required for netrin signaling, Nature neuroscience, 7, 1213-1221.
• [6] Yaron, A. ve Zheng, B. (2007). Navigating their way to the clinic: emerging roles for axon guidance molecules in neurological disorders and injury, Dev Neurobiol, 67, 1216-1231.
• [7] Fazeli, A., Dickinson, S.L., Hermiston, M.L., Tighe, R.V., Steen, R.G., Small, C.G., Stoeckli, E.T., Keino-Masu, K., Masu, M., Rayburn, H., Simons, J., Bronson, R.T., Gordon, J.I., Tessier-Lavigne, M., Weinberg, R.A. (1997). Phenotype of mice lacking functional Deleted in colorectal cancer (Dcc) gene, Nature, 386, 796-804.
• [8] Bouilly, J., Messina, A., Papadakis, G., Cassatella, D., Xu, C., Acierno, J.S., Tata, B., Sykiotis, G., Santini, S., Sidis, Y., Elowe-Gruau, E., Phan-Hug, F., Hauschild, M., Bouloux, P.M., Quinton, R., Lang-Muritano, M., Favre, L., Marino, L., Giacobini, P., Dwyer, A.A., Niederlander, N.J., Pitteloud, N. (2018). DCC/NTN1 complex mutations in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism impair GnRH neuron development, Hum Mol Genet, 27, 359-372.
• [9] Kotan, L.D., Cooper, C., Darcan, S., Carr, I.M., Ozen, S., Yan, Y., Hamedani, M.K., Gurbuz, F., Mengen, E., Turan, I., Ulubay, A., Akkus, G., Yuksel, B., Topaloglu, A.K., Leygue, E. (2016). Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism Caused by Inactivating Mutations in SRA1, J Clin Res Pediatr Endocrinol, 8, 125-134.
• [10] Kotan, L.D., Isik, E., Turan, I., Mengen, E., Akkus, G., Tastan, M., Gurbuz, F., Yuksel, B., Topaloglu, A.K. (2019). Prevalence and associated phenotypes of PLXNA1 variants in normosmic and anosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, Clin Genet, 95, 320-324.
• [11] Turan, I., Hutchins, B.I., Hacihamdioglu, B., Kotan, L.D., Gurbuz, F., Ulubay, A., Mengen, E., Yuksel, B., Wray, S., Topaloglu, A.K. (2017). CCDC141 Mutations in Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, J Clin Endocrinol Metab, 102, 1816-1825.
• [12] Stamou, M.I. ve Georgopoulos, N.A. (2018). Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism, Metabolism, 86, 124-134.
• [13] Finci, L., Zhang, Y., Meijers, R., Wang, J.H. (2015). Signaling mechanism of the netrin-1 receptor DCC in axon guidance, Prog Biophys Mol Biol, 118, 153-160.
• [14] Lakhina, V., Marcaccio, C.L., Shao, X., Lush, M.E., Jain, R.A., Fujimoto, E., Bonkowsky, J.L., Granato, M., Raper, J.A. (2012). Netrin/DCC signaling guides olfactory sensory axons to their correct location in the olfactory bulb, J Neurosci, 32, 4440-4456.
• [15] Chen, Q., Sun, X., Zhou, X.H., Liu, J.H., Wu, J., Zhang, Y., Wang, J.H. (2013). N-terminal horseshoe conformation of DCC is functionally required for axon guidance and might be shared by other neural receptors, J Cell Sci, 126, 186-195.
• [16] Van Heyningen, V. ve Yeyati, P.L. (2004). Mechanisms of non-Mendelian inheritance in genetic disease, Hum Mol Genet, 13 Spec No 2, R225-233.