BAZI YENİ BENZAMİDO SÜBSTİTÜE İMİDAZO[1,2-b]PİRİDAZİN-2-ON BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ, İN SİLİKO VE İN VİTRO ANTİ- PROLİFERATİF ÇALIŞMALARI

Abstract

Yeni bir seri benzamido sübstitüe imidazo[1,2-b]piridazin-2-on bileşikleri tasarlanmış, sentezlenmiş ve olası anti-proliferatif etkisi test edilmiştir. Bu bileşikler, çeşitli 4-arilidin-2-feniloksazol-5-on bileşiklerinin etilen glikol varlığında 3-aminopiridazin ile reaksiyona sokulmasıyla gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları IR, 1H NMR, 13C NMR, Kütle spektrumu ve elemental analiz ile karakterize edilmiştir. Sentezlenen bileşikler, insan kanser hücre hatları A375 ve Colo-205 üzerinde olası anti-proliferatif etkileri açısından MTT testi ile değerlendirilmiştir. Test edilen bileşikler arasında bileşik 6m ve 6n her iki hücre hattı üzerinde güçlü anti-proliferatif etki göstermiş ve bileşik 6i, 6g ve 6d de önemli bir etki göstermiştir. OSIRIS Property Explorer programı ile bileşik 6a-6n için moleküler özellikleri ve toksisitesi tahmin edilmiştir. Test edilen tüm bileşiklerin, ilaç olmaya aday olduğu kanıtlanmış ve toksisite ve teratojeniteden arındırılmıştır. Sentezlenen 6a-6n bileşiklerinin B-Raf V600E kinaz (PDB ID: 3IDP) üzerine yapılan moleküler doking çalışmaları, aktif bölgeye bağlanan aktif bileşiklerin Cys532, Phe595, Lys483 aminoasit kalıntılarıyla etkileşimleri ile Dabrafenib'in etkileşimlerinin karşılaştırılabilir olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmalar, imidazo[1,2-b]piridazin benzamitlerin umut verici anti-proliferatif ajanlar kapsamını genişletmiştir.

Keywords

• anti-proliferatif ajanlar, B-Raf V600E kinase, benzamidler, imidazopiridazinler

Synthesis, in silico and in vitro anti-proliferative studies of some novel benzamido substituted imidazo[1,2-b]pyridazin-2-ones

Abstract

ted for their possible anti-proliferative activity. The title compounds were accomplished by the reaction of various 4-Arylidine-2-Phenyl-Oxazol-5-Ones with 3-Aminopyridazine in the presence of ethylene glycol. The chemical structures of the synthesized compounds was characterised by IR, 1H NMR, 13C NMR, Mass spectra and elemental analysis. The synthesized compounds were evaluated for their possible anti-proliferative activity on human cancer cell lines A375 and Colo-205 using MTT assay. Among the tested compounds, compound 6m and 6n showed potent anti-proliferative activity on both cell lines and compounds 6i, 6g and 6d also demonstrated significant activity. Molecular properties and toxicity were predicted for compounds 6a-6n with OSIRIS property explorer. All the tested compounds were proved to be druggable candidates and free from toxicity and teratogenecity. The molecular docking studies of synthesized compounds 6a-6n on B-Raf V600E kinase (PDB ID: 3IDP) further revealed that the active compounds bound to the active site and interacting with Cys532, Phe595, Lys483 residues are comparable with the interactions of Dabrafenib. These studies broadened the scope of imidazo[1,2-b]pyridazine benzamides as promising antiproliferative agents.

Keywords

• anti-proliferative agents, benzamides, B-Raf V600E kinase, imidazopyridazines