İNTEGRİN ΑIIBΒ3 (GPIIB-IIIA)’NIN AGREGASYONDAKİ ROLÜ

Öz

Tombositlerin aktivasyonu sonucunda trombositlerin birbirine eklenmesiyle trombosit agregasyonu gerçekleşir. ADP gibi agonistlerin trombosit ve hasarlı damar tarafından salınmasından sonra, trombositler şekil değişikliğine uğrar ve GPIIb-IIIa (αIIbβ3) reseptör bölgeleri açığa çıkar. Bu süreçteki ana trombosit reseptörü GPIIb/IIIa'dır. Fibrinojen köprüleri sayesinde aktif trombositler birbirlerine bağlanır. Trombositin uyarılması, granül egzositozu ile GPIIb/IIIa moleküllerinin yüzeye yerleşmesinde artışa ve GPIIb/IIIa aktivasyonuna yol açar. αIIbβ3’ün trombosit agregasyonuna aracılık etmedeki anahtar rolü ve önceki yıllarda bu rolün blokajının agregasyon yanıtını inhibe ettiğinin gösterilmiş olması bu reseptörü antitrombotik tedavi için hedef haline getirmiştir. αIIbβ3’ün hücre dışı parçasında oluşan yapısal değişiklikler, ligandlara ilgisini artırır. İntegrin reseptörlerindeki affinite düzenlenmesini içeren değişiklikler kendiliğinden gelişir. Trombositin agonist ile uyarılmasından sonra başlayan olaylar “iç-dış” sinyalizasyon olarak değerlendirilir.  αIIbβ3 ile tetiklenen sinyaller bir dizi moleküler ve hücresel olayları başlatır. Ligand αIIbβ3‘ten çıkan sinyaller “dış-iç” sinyalizasyon olarak tanımlanır. Primer gevşek agregasyon iç-dış sinyalizasyona bağımlı iken, sekonder sıkı agregasyon “dış-iç” sinyalizasyona bağımlıdır.

References

1. er EF, Weber A. The formation of the haemostatic plug—a special case of platelet aggregation. An experiment and a survey of the literature. Thromb Haemost 1993;70:234– 237.
2. Payrastre B, Missy K, Trumel C, Bodin S, Plantavid M, Chap H. The integrin alpha IIb/beta 3 in human platelet signal transduction. Biochem Pharmacol 2000;60:1069–1074.
3. Morgenstern E, Kehrel BE, Matzdorff A, et al. How do platelets aggregate? [abstract]Ann Hematol 2001;80:48.
4. Ruggeri ZM.Mechanisms of shear-induced platelet adhesion and aggregation. Thromb Haemost 1993;70:119–123.
5. Plow EF, Byzova T. The biology of glycoprotein IIb-IIIa. Coron Artery Dis. 1999 Dec;10(8):547-51.
6. Smith JW, Piotrowicz RS, Mathis D. A mechanism for divalent cation regulation of beta 3-integrins. J Biol Chem. 1994 Jan 14;269(2):960-7.
7. Uzan G, Prenant M, Prandini MH, Martin F, Marguerie G. Tissue-specific expression of the platelet GPIIb gene. J Biol Chem. 1991 May 15;266(14):8932-9.
8. Cheresh DA. Structural and biologic properties of integrin-mediated cell adhesion. Clin Lab Med. 1992 Jun;12(2):217-36.

9. Wencel-Drake JD, Plow EF, Kunicki TJ, Woods VL, Keller DM, Ginsberg MH. Localization of internal pools of membrane glycoproteins involved in platelet adhesive responses. Am J Pathol. 1986 Aug;124(2):324–334.
10. Xiao T, Takagi J, Coller BS, Wang JH, Springer TA. Structural basis for allostery in integrins and binding to fibrinogen-mimetic therapeutics. Nature. 2004 Nov 4;432(7013):59-67.
11. Ruoslahti E. RGD and other recognition sequences for integrins. Annu Rev Cell Dev Biol. 1996;12:697-715.
12. Platelet Research Laboratory. Last update: February 22, 2009. (http://www.platelet-research.org)
13. Savage B, Cattaneo M, Ruggeri ZM. Mechanisms of platelet aggregation. Curr Opin Hematol. 2001 Sep;8(5):270-6.
14. Plow EF, Haas TA, Zhang L, Loftus J, Smith JW. Ligand binding to integrins. J Biol Chem. 2000 Jul 21;275(29):21785-8.
15. Plow EF, Marguerie G. Inhibition of fibrinogen binding to human platelets by the tetrapeptide glycyl-L-prolyl-L-arginyl-L-proline. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Jun;79(12):3711-5.
16. Bhatt DL, Topol EJ. Current role of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA. 2000 Sep 27;284(12):1549-58.
17. Shattil SJ, Ginsberg MH, Brugge JS. Adhesive signaling in platelets. Curr Opin Cell Biol. 1994 Oct;6(5):695-704.
18. Clark EA, Brugge JS. Integrins and signal transduction pathways: the road taken. Science. 1995 Apr 14;268(5208):233-9.
19. White JG. Platelets Structure. Platelets, Editor Alan D. Michelson, London, UK, Second Edition, 2007: 45-73
20. Nieswandt B, Watson SP. Platelet-collagen interaction: is GPVI the central receptor? Blood. 2003 Jul 15;102(2):449-61.
21. Falet H, Barkalow KL, Pivniouk VI, Barnes MJ, Geha RS, Hartwig JH. Roles of SLP-76, phosphoinositide 3-kinase, and gelsolin in the platelet shape changes initiated by the collagen receptor GPVI/FcR gamma-chain complex. Blood. 2000 Dec 1;96(12):3786-92.
22. Holtkotter O, Nieswandt B, Smyth N, Müller W, Hafner M, Schulte V, Krieg T, Eckes B. Integrin alpha 2-deficient mice develop normally, are fertile, but display partially defective platelet interaction with collagen. J Biol Chem. 2002 Mar 29;277(13):10789-94.
23. Chen J, López JA. Interactions of platelets with subendothelium and endothelium. Microcirculation. 2005 Apr-May;12(3):235-46.
24. Kahn ML, Zheng YW, Huang W, Bigornia V, Zeng D, Moff S, Farese RV Jr, Tam C, Coughlin SR. A dual thrombin receptor system for platelet activation. Nature. 1998 Aug 13;394(6694):690-4.
25. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D, Li G, England L, Ramakrishnan V, Yang RB, Nurden P, Nurden A, Julius D, Conley PB. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature. 2001 Jan 11;409(6817):202-7.
26. Hirata T, Ushikubi F, Kakizuka A, Okuma M, Narumiya S. Two thromboxane A2 receptor isoforms in human platelets. Opposite coupling to adenylyl cyclase with different sensitivity to Arg60 to Leu mutation. J Clin Invest. 1996 Feb 15;97(4):949-56.
27. Abrams CS. Intracellular signaling in platelets. Curr Opin Hematol. 2005 Sep;12(5):401-5.
28. Saido TC, Shibata M, Takenawa T, Murofushi H, Suzuki K. Positive regulation of mu-calpain action by polyphosphoinositides. J Biol Chem. 1992 Dec 5;267(34):24585-90.
29. Rivera J, Lozano ML, Navarro-Núñez L, Vicente V. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation. Haematologica 2009; 94:700-711.
30. Leng L, Kashiwagi H, Ren XD, Shattil SJ. RhoA and the function of platelet integrin alphaIIbbeta3. Blood. 1998 Jun 1;91(11):4206-15.