Tabunla Zehirlenen Sıçanlarda Yeni Geliştirilen Oksimlerin Nöroprotektif Etkilerinin Trimedoksim İle Bir Karşılaştırması

Öz

Yeni geliştirilen oksimler veya trimedoksimin atropin atropin, K027/atropin, K048/atropin ve trimedoxime/ atropin karışımları ile beraber uygulanması, öldürücü dozda 270 µg/kg i.m.; LD50 değerinin %120si tabun ile zehirlenen ratlarda nöroprotektif etkileri çalışılmıştır. Tabunla oluşturulan nörotoksisite, fonksiyonel izleme bataryası ve otomatik motor aktivite ölçümleri kullanılarak izlenmiştir. Tabun nörotoksisitesi tabun uygulamasını takiben 7 gün, 24 saat boyunca takip edilmiştir. Sonuçlar, sadece atropin uygulamasının sıçanları tabunun öldürücü etkisinden korumadığını göstermiştir. Tabunla zehirlenen ve tedavi uygulanmayan 6 sıçan ile tabunla zehirlenen ve atropin uygulanan 5 sıçanın 24 saat içinde öldüğü gözlenmiştir. Diğer taraftan, atropinle birlikte test edilen oksimlerin, zehirlenen sıçanların çoğunun tabun uygulama sonrasını izleyen 7 gün boyunca yaşamasını sağladığı görülmüştür. Üç oksim de tabunla indüklenen nörotoksisiteyi tamamiyle düzeltmemekle beraber öldürücü dozlardaki tabun zehirlenmelerinde nörotoksisiteyi yeterli düzeyde azaltan etkili antidotlardır. Nöroprotektif etkilerinden dolayı test edilen tüm oksimlerin, akut tabun zehirlenmelerinde günümüzde kullanılan oksimlerden pralidoxime, obidoxime, HI-6 daha uygun olduğu görülmektedir

Anahtar Kelimeler

• Tabun, atropin, trimedoksim, nöroprotektif etkiler, kimyasal ajanlar

A Comparison Of Neuroprotective Effects Of Newly Developed Oximes With Trimedoxime In Tabun-Poisoned Rats

Abstract

The neuroprotective effects of newly developed oximes K027, K048 or trimedoxime in combination withatropine atropine, K027/atropine, K048/atropine and trimedoxime/atropine mixtures on rats poisoned with tabunat a lethal dose 270 µg/kg i.m.; 120% of LD50 value were studied. The tabun-induced neurotoxicity was monitoredusing a functional observational battery and an automatic measurement of motor activity. The neurotoxicity of tabunwas monitored at 24 hours and 7 days following tabun challenge. The results indicate that atropine alone is not ableto protect the rats from the lethal effects of tabun. Six non-treated tabun-poisoned rats and five tabun-poisoned rattreated with atropine alone died within 24 hours. On the other hand, atropine combined with all tested oximes allowsmost tabun-poisoned rats to survive within 7 days following tabun challenge. All three oximes tested combinedwith atropine seem to be sufficiently effective antidotes for a decrease in tabun-induced neurotoxicity in the caseof lethal poisonings although they are not able to eliminate tabun-induced neurotoxicity completely. Due to theirneuroprotective effects, all tested oximes appear to be more suitable oximes for the antidotal treatment of acutetabun exposure than currently used oximes pralidoxime, obidoxime, HI-6

Keywords

• Tabun, atropine, trimedoxime, neuroprotective effects, warfare agents

References

1. Cabal J, Bajgar J. Tabun – reappearance 50 years later (in Czech). Chem. Listy, 1999; 93: 27-31.
2. Cabal J, Kuca K, Kassa J. Specification of the structure of oximes able to reactivate tabun-inhibited acetylcholinesterase. Pharmacol. Toxicol. 2004; 95: 81-6.
3. Dohnal V, Kuca K, Jun D. Prediction of a new broad-spectrum reactivator capable of reactivating acetylcholinesterase inhibited by nerve agents. J Appl. Biomed. 2005; 3:139-45.
4. Frantik E, Hornychova M. Clustering of neurobehavioral measures of toxicity. Homeostasis, 1995; 36: 19-25.
5. Hornychova M, Frantik E, Kubat J, Formanek J. Neurotoxicity profile of supermethrin, a new pyrethroid insecticide. Cent. Eur. J. Publ. Health, 1995; 3: 210– 8.
6. Jokanovic M. Anticholinesterase activity and delayed neurotoxic effects of tabun in hens. Vojvosanit. Pregl. 1993; : 451-6.
7. Kassa J, Cabal J, Kuca K. A comparison of the efficacy of currently available oximes against tabun in rats. Biologia 60/Suppl. 2005; 17: 77-9.
8. Kuca K, Bielavsky J, Cabal J, Bielavska M. Synthesis of a potential reactivator of acetylcholinesterase 1-(4- hydroxyiminomethylpyridinium)-3-(carbamoylpyridinium)-propane dibromide. Tetrahedron Lett. 2003; 44: 3123-5.

9. Kuca K, Bielavsky J, Cabal J, Kassa J. Synthesis of a new reactivator of tabun inhibited acetylcholinesterase. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003; 13: 3545-7. 0 . Kuca K, Kassa J. A comparison of the ability of a new bispyridinium oxime - 1 - ( 4 - h y d r o x y i m i n o m e t h y l p y r i d i n i u m )
10. (4-carbamoylpyridinium)butane dibromide and currently used oximes to reactivate nerve agent-inhibited rat brain acetylcholinesterase by in vitro methods. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2003; 18: 529–35.
11. Kuca K, Kassa J. In vitro reactivation of acetylcholinesterase using the oxime K027. Vet. Hum. Toxicol. 2004; : 15-8.
12. Patocka J, Cabal J, Kuca K, Jun D. Oxime reactivation of acetylcholinesterase inhibited by toxic phosphorus esters: in vitro kinetics and thermodynamics. J. Appl. Biomed. 2005; 3: 91-9.