İmmun Yetmezlikte Tcr Αβ (+) Deplesyonu İle Haploidentik Hematopoietik Kök Hücre Nakli

Abstract

Benign ve malign hematolojik hastalıklar, immun yetmezlikler ve metabolik bozukluklar gibi çocukluk çağında görülen birçok hastalığın tedavisinde hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) küratif tedavi amacı ile kullanılmaktadır. HLA uyumlu donör bulunamayan hastalarda haploidentik HKHN alternatif bir tedavi seçeneğidir. Son yıllarda özellikle graft versus host hastalığını(GVHH) önlemek için yapılan in-vivo veya in-vitro T hücre deplesyonları sonucu nakil başarılarında anlamlı artışlar sağlanmıştır. Haploidentik nakillerde; CD 34 seleksiyonu, CD 3 deplesyonu, CD 3/CD 19 deplesyonu ve TCR-αβ (+) /CD19 deplesyonu gibi farklı in-vitro graft manüplasyon teknikleri kullanılmıştır. Bu yazıda, Erciyes Pediatrik KİT merkezinde, in vitro CD19 deplesyonu olmadan sadece TcR αβ (+) deplesyonu ile haploidentik HKHN yapılan immun yetmezlik nedeni ile takipte olan hastaların sonuçları paylaşılmıştır. Materyal ve Metod: Merkezimizde Aralık 2012-Ekim 2019 tarihlerinde TCR αβ (+) deplesyonu ile haploidentik HKHN yapılan çocuklar çalışmaya dahil edildi. 19 çocuk (11 erkek, 8 kız) hastaya toplam 23 haploidentik HKHN yapıldı. Hastaların tanıları; 3 RAGII eksikliği, 2 Griscelli sendromu, 2 Wiskott Aldrich sendromu, 2 IL7R eksikliği, birer hasta ise lökosit adhezyon defekti, ADA enzim eksikliği, XLF eksikliği idi. Genetik analizleri henüz sonuçlanmayan iki hasta Omenn sendromu, 4 hasta ağır kombine yetmezlik tanılarıyla nakil olurken relaps lenfoma nedeni ile nakil yapılan bir hastada RAGRP1 geninde mutasyon saptandı. Yedi hastaya hazırlama rejimi verilmedi, diğer hastalara ise ATG, fludarabin, tiotepa, melfalan veya busulfan bazlı protokol kullanıldı. Onüç nakilde anne, on nakilde baba donör olarak kullanıldı. Graft içeriğinde TCR αβ (+) sayısı 2,5x104/kg üzerinde ise GVHH proflaksisi için mikofenolat mofetil veya siklosporin verildi. Nakil öncesi EBV enfeksiyonu geçiren hastalara postransplant lenfoproliferatif hastalık (PTLH) proflaksisi amacı ile -1. günde rituximab hazırlama rejimine eklendi. TCR αβ (+) deplesyonu yapılan kök hücrelerin nakilde kullanılan bölümü dışında kalan kısmı medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere 1x106 dozunda DLI olarak donduruldu. Sonuçlar: Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 1,96 ± 1,8 yıl idi. Hastalara verilen ürün içeriğinde; CD34 hücrelerin median değeri 23,6 x 106 (±8,6x106 ) /kg idi. TcR αβ (+) deplesyonunda%99.7 (95,8-99,9) saflık sağlanmış ve median değeri 0,17 (0.013– 1,3) x 105TcR αβ (+) hücre olan ürün hastalara verilmiştir. Hazırlama rejimi verilen hastalarda median engraftman günleri sırasıyla myeloid ve platelet için +10,5 (±0,55) ve +13 (±3,8) günlerdir. Dört hastada grade I-II GVHH gelişti (%21) ve başka bir komplikasyon gelişmeden sadece steroid ile tedavi edildi. Bir hastaya rejeksiyon nedeni ile 3 kez, 2 hastaya 2 şer kez nakil yapıldı. Hazırlama rejimi almayan 7 hastada miks kimerizm, diğer hastalarda ise tam kimerizm vardı. En sık görülen viral enfeksiyon CMV idi (% 56). Riskli gruba girmeyen hastalar olması nedeni ile rituximab verilmeyen 3 hastada EBV ilişkili postransplant lenfoproliferatif hastalık gelişti (%13). Hastaların izlem süresi 1,6 yıl (±1,1 yıl) ve transplantasyon-ilişkili mortalite oranı % 26 olarak bulundu. Tartışma: İmmun yetmezliklerin tedavisinde HLA tam uyumlu verici bulunamaması durumunda alternatif donör kullanımı akut ve kronik GVHH, graft yetmezliği, geç immun yapılanma ilişkili enfeksiyonlar gibi sorunları beraberinde getirmektedir. Ancak TcR αβ (+) deplesyonu ile yapılan haploidentik nakiller, erken engraftman ve immun yapılanma, kabul edilebilir akut GVHH oranları ile dikkati çekmektedir. Bu tür nakillerin antiviral aktivite, antitümör etki, erken engraftman ve immun yapılanmanın başarısında ise üründe kalan TcR γδ (+) hücreler sorumlu olabilir. Bu durum özellikle enfeksiyon ile nakle giren hastalar için avantajdır (1). Balashov ve arkadaşlarının immun yetmezlik nedeni ile TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile yaptıkları haploidentik nakillerde grade II-IV akut GVHH kümülatif insidansı %33 olarak bildirilmiştir (2). Bertaina ve arkadaşlarının immun yetmezliği olan hastaları dahil ettikleri çalışmada ise grade I-II akut GVHH görülme insidansı %13.1 saptanmıştır. Aynı çalışmada grade III-IV akut GVHH ve kronik GVHH görülmemiştir (3). Çalışmamızda grade I-II akut GVHH görülme oranı %21 idi, hastalarımızın hiçbirinde hayatı tehdit eden grade III-IV akut GVHH ve kronik GVHH görülmedi. TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile yapılan nakillerde graft yetmezliği oranı %16-30 bildirilmiş olup (1, 2, 3), literatürle uyumlu olarak hastalarımızda bu oran %17.4 olarak saptandı. PTLH %80-85 B hücrelerinden, %10-15 T hücrelerinden kaynaklanmaktadır. Nadiren natural killer hücre kaynaklı PTLH da raporlanmıştır (4, 5). Çocukluk çağı B hücre kaynaklı PTLH’de CD20 (+) ve çoğu Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu ile ilişkilidir (6, 7). Allojenik HKHN’de alıcıda HLA uyumsuzluğu varsa, üründe T hücre deplesyonu yapıldıysa veya hazırlama rejiminde antitimosit globülin kullanılmışsa PTLH sıklığı artmaktadır. Solid organ nakilleri ile kıyaslandığında HKHN’de daha az görülmekte, ancak mortalitesi daha yüksek olmaktadır (8, 9). TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile nakil yapılan hastalarda PTLH görülme insidansı %0-16 arasında değişmektedir (3, 10). Çalışmamızda haslarımızın 3’nde (%13) PTLH gelişti ve EBV ilişkili idi. Rituximab tedavisine rağmen hastalarımızdan biri kaybedildi. Hastalarımızda literatürle uyumlu olarak en fazla görülen enfeksiyon CMV idi (1, 2, 3). TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile yapılan nakillerde transplant ilişkili mortalite oranı %9,3 saptanmış olup (3), hastalarımızda %26 olarak tespit edildi. Üç hastamız nakile alındığı sırada mekanik ventilatörde takip ediliyordu. Mortalite oranımızın yüksekliğinin nedeni nakle aldığımız hastaların kliniklerinin ağır olması olabilir. Sonuç: TCR-αβ deplesyonu yapılan haploidentik HKHN, vericisi olmayan ve küretaif tedavi seçenekleri kullanılmadığında mortalite-mobiditesi yüksek immun yetmezlik hastalarında, erken engraftman, kabul edilebilir GVHH oranlarıyla umut verici özelliğini korumaktadır.

Keywords

• Haploidentik hematopetik kök hücre nakli

References

1. Literatür: 1. Brettig T, Smart J, Choo S, Mechinaud F, Mitchell R, Raj TS, Cole T. Use of TCR α/β(+)/CD19(+)-Depleted Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant Is a Viable Option in Patients With Primary Immune Deficiency Without Matched Sibling Donor. J Clin Immunol. 2019 Jul;39(5):505-511. 2. Balashov D, Shcherbina A, Maschan M, Trakhtman P, Skvortsova Y, Shelikhova L, Laberko A, Livshits A, Novichkova G, Maschan A. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRαβ and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Nov;21(11):1955-62. 3. Bertaina A, Merli P, Rutella S, Pagliara D, Bernardo ME, Masetti R, Pende D, Falco M, Handgretinger R, Moretta F, Lucarelli B, Brescia LP, Li Pira G, Testi M, Cancrini C, Kabbara N, Carsetti R, Finocchi A, Moretta A, Moretta L, Locatelli F. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood. 2014 Jul 31;124(5):822-6. 4. Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173. 5. Kwong YL, Lam CC, Chan TM. Post-transplantation lymphoproliferative disease of natural killer cell lineage: a clinicopathological and molecular analysis. Br J Haematol. 2000 Jul;110(1):197-202. 6. Wistinghausen B, Gross TG, Bollard C. Post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric solid organ transplant recipients. Pediatr Hematol Oncol. 2013 Sep;30(6):520-31. 7. Mynarek M, Schober T, Behrends U, Maecker-Kolhoff B. Posttransplant lymphoproliferative disease after pediatric solid organ transplantation. Clin Dev Immunol. 2013;2013:814973. 8. Gross TG, Steinbuch M, DeFor T, Shapiro RS, McGlave P, Ramsay NK, Wagner JE, Filipovich AH. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant. 1999 Feb;23(3):251-8. 9. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA, Socié G, Kingma DW, Banks PM, Jaffe ES, Sale GE, Horowitz MM, Witherspoon RP, Shriner DA, Weisdorf DJ, Kolb HJ, Sullivan KM, Sobocinski KA, Gale RP, Hoover RN, Fraumeni JF Jr, Deeg HJ. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: amulti-institutional study. Blood. 1999 Oct 1;94(7):2208-16. 10. Gaziev J, Isgrò A, Sodani P, Paciaroni K, De Angelis G, Marziali M, Ribersani M, Alfieri C, Lanti A, Galluccio T, Adorno G, Andreani M. Haploidentical HSCT for hemoglobinopathies: improved outcomes with TCRαβ(+)/CD19(+)-depleted grafts. Blood Adv. 2018 Feb 13;2(3):263-270.