Yıl 2019, Cilt 14 , Sayı 2, Sayfalar 384 - 394 2019-11-30

N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması
N-Alkylated Tetrazole Derivative Compounds and Investigation of Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (ADME) Properties

Hamdi ÖZKAN [1]


Tetrazoller heterosiklik bileşiklerdir. Tetrazol halkası içeren bileşikler, antiviral, antibakteriyel, antifungal, antialerjik, antiülser, antikonvülsan, antiinflamatuar, antitüberküloz gibi farmakolojik etkinliklerinden dolayı ilaç sentezinde sıklıkla kullanılır. Tetrazol türevi bir ilaç olan Losartan yüksek tansiyon, Tomelukast astım tedavisinde kullanılır. Bu çalışmada, aromatik halkalar içeren N-alkillenmiş tetrazol türevleri sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatıldı. Aynı zamanda, sentezlenen moleküllerin ADME (absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve atılım) özellikleri in silico olarak incelendi. Teorik olarak, bileşik 4a, 4b ve 4c'nin ince bağırsağından absorpsiyon yüzdeleri hesaplandı ve sırasıyla 93,95, 93,95 ve 90,77 gibi çok yüksek değerler bulundu. Tetrazol halkasını içeren bu bileşikler, merkezi sinir sistemini etkileyecek moleküller için önemli bir özellik olan kan beyin bariyerini kolayca geçerler. Bu nedenle, bu bileşiklerin antidepresan ilaçların sentezi için iyi adaylar oldukları söylenebilir.

Tetrazoles are heterocyclic compounds. The compounds containing the tetrazole ring are frequently used in drug synthesis due to their pharmacological activities such as antiviral, antibacterial, antifungal, antiallergic, antiulcer, anticonvulsant, anti-inflammatory, antituberculosis. Tetrazole derivated drug Losartan is used to treat high blood pressure, Tomelukast asthma. In this study, N-alkylated tetrazole derivatives containing substituted aromatic rings were synthesized. The structures of the synthesized compounds were determined by spectroscopic methods. At the same time, ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) properties of the synthesized molecules were investigated as silico. Theoretically, the percentages of absorption from the small intestine of compounds 4a, 4b and 4c were calculated and very high values were found, such as 93.95, 93.95 and 90.77, respectively. These compounds containing the tetrazole ring easily cross the blood brain barrier, which is an important property for molecules that will affect the central nervous system. Therefore, it can be said that these compounds are good candidates for the synthesis of antidepressant drugs.

  • [1] J. D. Hepworth, “In Comprehensive Heterocyclic Chemistry” 1nd ed. vol.3, A. R. Katritzky, C. W. Rees, A. J. Boulton, A. McKillop, Ed. Pergamon: Oxford, 1984, pp. 799-810.
  • [2] V. A. Ostrovskii, M. S. Pevzner, T. P. Kofman, M. B. Shcherbinin, “Energetic 1,2,4-triazolesand tetrazoles synthesis, structure and properties” Targets Heterocycl. Syst., 3, 467-526, 1999.
  • [3] R. N. Butler, “In Comprehensive Heterocyclic Chemistry” 1nd ed. vol.3, A. R. Katritzky and C.W. Rees Ed. Pergamon: New York, 1984, pp. 791-799.
  • [4] Y. Tamura, F. Watanabe, T. Nakatani, K. Yasui, M. Fuji, T. Komurasaki, K. Sugita, “Highly selective and orally active inhibitors of type IV collagenase (MMP-9 and MMP-2): N-sulfonylamino acid derivatives” J. Med. Chem., 41(4), 640-649, 1998.
  • [5] A. Abell, G. Foulds, “Synthesis of a cis-conformationally restricted peptide bond isostere and its application to the inhibition of the HIV-1 protease” J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1(17), 2475-2482, 1997.
  • [6] O. A. Shemyakina, A. G. Mal’kina, A. I. Albanov, B. A. Trofimov, “Regio-and stereodirection of addition of tetrazole to α, β-acetylenic γ-hydroxy nitrile: synthesis of 1-and 2-(Z)-(2-cyanoethenyl-1-hydroxyalkyl) tetrazoles” Chem Heterocycl Comp., 47(4), 464-469, 2011.
  • [7] A. N. Chermahini, A. Ghaedi, A. Teimouri, F. Momenbeik, H.A. Dabbagh, “Density functional theory study of intermolecular interactions of cyclic tetrazole dimers” J. Mol. Struct., 867(1-3), 78-84, 2008.
  • [8] H. Özkan, S. Yavuz, A. Dişli, Y. Yıldırır, L. Türker, “Synthesis of Novel 5-Aryl-1H-Tetrazoles” Heteroatom Chem., 18, 255-258, 2007.
  • [9] F.H. Dost, Der Blutspiegel; Kinetik der Konzentrationsabläufe in der Krieslaufflüssigkeit, Georg Thieme Verlag, Leipzig, 1953.
  • [10] F. H. Dost, Grundlagen der Pharmakokinetik, Georg Thieme Verlag, Leipzig, 1968.
  • [11] L. L. Ferreira and A. D. Andricopulo, "ADMET modeling approaches in drug discovery." Drug Discov. Today, 24, 1157–1165, 2019.
  • [12] Y. Suzuki, K. Moriyama, H. Togo, “Facile transformation of esters to nitriles” Tetrahedron, 67, 7956-7962, 2011.
  • [13] W. Y. Fang, H. L. Qin, “Cascade Process for Direct Transformation of Aldehydes (RCHO) to Nitriles (RCN) Using Inorganic Reagents NH2OH/Na2CO3/SO2F2 in DMSO” J Org Chem, 84, 5803−5812, 2019.
  • [14] V. R. Balaji, K. R. Prabhu, “Chemoselective Schmidt Reaction Mediated by Triflic Acid: Selective Synthesis of Nitriles from Aldehydes” J. Org. Chem., 77, 5364−5370, 2012.
  • [15] S. R. Paudel, X. B. Min, S. Acharya, D. B. Khadka, G. Yoon, K. M. Kim, S. H. Cheon, “Triple reuptake inhibitors: Design, synthesis and structure–activity relationship of benzylpiperidine–tetrazoles” Bioorg. Med. Chem., 25 5278–5289, 2017.
  • [16] Z. P. Demko, K. B. Sharpless, “Preparation of 5-Substituted 1H-Tetrazoles from Nitriles in Water” J. Org. Chem., 66, 7945-7950, 2001.
  • [17] A. Daina, O. Michielin and V. Zoete "SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules." Sci. Rep., 7, 42717, 2017.
  • [18] Y. H. Zhao, M. H. Abraham, J. Le, A. Hersey, C. N. Luscombe, G. Beck, B. Sherborne and I. Cooper "Rate-limited steps of human oral absorption and QSAR studies." Pharm. Res., 19(10), 1446-1457, 2002.
  • [19] M. R. Grimmet, Diazoles, Triazoles, Tetrazoles and Their Benzo-analogues, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, 1979, pp. 357-410.
  • [20] J. Elguero, C. Marzın, The Tautomerism of Heterocycles, Advences in Heterocyclic Chemistry, Academic Pres: New York, 1976, pp. 287-291.
  • [21] G. B. Barlin, T. J. Batterham, “The proton magnetic resonance spectra of some diazoles, triazoles, and tetrazoles” J. Chem. Soc. B., 516-518, 1967.
  • [22] M. Begtrup, “13C-NMR Spectra of Phenyl-substituted Azoles: a Conformational Study” Acta. Chem. Scand., 27, 3101-3110, 1973.
  • [23] S. Paudel, S. Acharya, G. Yoon, K.-M. Kim and S. H. Cheon "Exploration of substituted arylpiperazine–tetrazoles as promising dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors." Bioorg. Med. Chem., 24(21), 5546-5555, 2016.
  • [24] S. Paudel, S. Acharya, G. Yoon, K.-M. Kim and S. H. Cheon "Design, synthesis and in vitro activity of 1, 4-disubstituted piperazines and piperidines as triple reuptake inhibitors." Bioorg. Med. Chem., 25(7), 2266-2276, 2017.
  • [25] C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy and P. J. Feeney "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings." Adv. Drug Deliv. Rev., 23(1-3), 3-25, 1997.
  • [26] A. K. Ghose, V. N. Viswanadhan and J. J. Wendoloski "A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases." J. Comb. Chem., 1(1), 55-68, 1999.
  • [27] W. J. Egan, K. M. Merz and J. J. Baldwin "Prediction of drug absorption using multivariate statistics." J. Med. Chem., 43(21), 3867-3877, 2000.
  • [28] I. Muegge, S. L. Heald and D. Brittelli "Simple selection criteria for drug-like chemical matter." J. Med. Chem., 44(12), 1841-1846, 2001.
  • [29] D. F. Veber, S. R. Johnson, H. Y. Cheng, B. R. Smith, K. W. Ward and K. D. Kopple "Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates." J. Med. Chem., 45(12), 2615-2623, 2002.
  • [30] P. F. Hollenberg, "Characteristics and common properties of inhibitors, inducers, and activators of CYP enzymes." Drug Metab. Rev., 34(1-2), 17-35, 2002.
  • [31] J. Kirchmair, A. H. Göller, D. Lang, J. Kunze, B. Testa, I. D. Wilson, R. C. Glen and G. Schneider "Predicting drug metabolism: experiment and/or computation?" Nat. Rev. Drug Discov., 14(6), 387, 2015.
Birincil Dil tr
Konular Mühendislik, Kimya
Bölüm Makaleler
Yazarlar

Orcid: 0000-0003-0794-6942
Yazar: Hamdi ÖZKAN (Sorumlu Yazar)
Kurum: GAZİ ÜNİVERSİTESİ
Ülke: Turkey


Teşekkür Çalışma sürecinde verdikleri desteklerden dolayı Prof. Dr. Yılmaz Yıldırır, Prof. Dr. Ali Dişli, Doç. Dr. Şevki Adem ve Batuhan Yetim’e teşekkürlerimi sunarım.
Tarihler

Yayımlanma Tarihi : 30 Kasım 2019

Bibtex @araştırma makalesi { sdufeffd631009, journal = {Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi}, issn = {}, eissn = {1306-7575}, address = {}, publisher = {Süleyman Demirel Üniversitesi}, year = {2019}, volume = {14}, pages = {384 - 394}, doi = {10.29233/sdufeffd.631009}, title = {N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması}, key = {cite}, author = {ÖZKAN, Hamdi} }
APA ÖZKAN, H . (2019). N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması. Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi , 14 (2) , 384-394 . DOI: 10.29233/sdufeffd.631009
MLA ÖZKAN, H . "N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması". Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi 14 (2019 ): 384-394 <https://dergipark.org.tr/tr/pub/sdufeffd/issue/50336/631009>
Chicago ÖZKAN, H . "N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması". Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi 14 (2019 ): 384-394
RIS TY - JOUR T1 - N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması AU - Hamdi ÖZKAN Y1 - 2019 PY - 2019 N1 - doi: 10.29233/sdufeffd.631009 DO - 10.29233/sdufeffd.631009 T2 - Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi JF - Journal JO - JOR SP - 384 EP - 394 VL - 14 IS - 2 SN - -1306-7575 M3 - doi: 10.29233/sdufeffd.631009 UR - https://doi.org/10.29233/sdufeffd.631009 Y2 - 2019 ER -
EndNote %0 Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması %A Hamdi ÖZKAN %T N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması %D 2019 %J Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi %P -1306-7575 %V 14 %N 2 %R doi: 10.29233/sdufeffd.631009 %U 10.29233/sdufeffd.631009
ISNAD ÖZKAN, Hamdi . "N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması". Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi 14 / 2 (Kasım 2019): 384-394 . https://doi.org/10.29233/sdufeffd.631009
AMA ÖZKAN H . N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması. SDÜFEFFD. 2019; 14(2): 384-394.
Vancouver ÖZKAN H . N-Alkillenmiş Tetrazol Türevi Bileşiklerin Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Atılım (ADME) Özelliklerinin Araştırılması. Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fen Dergisi. 2019; 14(2): 394-384.