The Effects of the Adenosine Receptor Antagonists on the Reverse of Cardiovascular Toxic Effects Induced by Citalopram In-Vivo Rat Model of Poisoning

Abstract

Arkaplan: Sitalopram, yüksek doz alımlarında rutin kardiyak izlem önerilen bir serotonin geri-alım inhibitörüdür. Akut sitalopram zehirlenmelerinde QT aralığında uzama gözlenir. Daha önceki deneysel çalışmamızda, sitalopramın, endojen adenozin salınımını etkilemeden, adenozin A1 reseptörlerinin uyarılmasına bağlı QT uzamasına neden olabileceği gösterilmiştir. Amaç: Sitaloprama bağlı kardiyovasküler toksik etkilerin geri döndürülmesinde selektif adenozin reseptör antagonistlerinin etkisinin araştırılmasıdır. Çalışma Tasarımı: Hayvan deneyi. Yöntemler: Sıçanlar randomize olarak üç gruba ayrıldı. Sıçanların tümüne, A3 reseptörlerine bağlı gelişen mast hücre aktivasyonunu engellemek için, sodyum kromoglikat (20 mg/kg) verildi. Sitalopram toksisitesi, 4 mg/kg/dk sitalopramın 20 dakika infüzyonu ile gerçekleştirildi. Sitalopram infüzyonundan sonra sıçanlara %5 dekstroz (kontrol, Grup 1, n=7) veya DPCPX (Grup 2, 8-Cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine; selektif adenozin A1 reseptör antagonisti, 20 mg/kg/dk, n=7) veya CSC [Grup 3, 8-(3-chlorostyryl) caffeine; selektif adenozin A2a reseptör antagonisti, 24 μg/kg/min, n=7] 60 dk. boyunca infüzyon ile verildi. Ortalama arteriyel basınç (OAB), kalp atım hızı (KAH), QRS süreleri ve QT aralıkları kaydedildi. Bulgular: Sitalopram infüzyonu tüm gruplarda OAB ve KAH’ında anlamlı azalma, QT süresinde anlamlı uzama oluşturdu. Ancak, QRS süresinde anlamlı değişiklik oluşturmadı. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, sitalopram sonrası infüze edilen DPCPX, 40., 50. ve 60. dakikalarda QT uzamasını anlamlı şekilde kısalttı (sırasıyla, p<0,01, p<0,01 ve p<0,001). CSC grubu ile karşılaştırıldığında, DPCPX infüzyonu QT aralığındaki uzamayı sadece 60. dakikada kısalttı. (p<0,05).  Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında CSC, QT aralığındaki uzamayı 60. dakikada kısalttı (p<0,05). İstatistiksel analizde ANOVA’yı takip eden Tukey çoklu karşılaştırma testleri kullanıldı. Sonuç: DPCPX, sıçanlarda sitalopram toksisitesine bağlı gelişen QT süresindeki uzamayı geri çevirdi. Bu sonuçlar, adenozin A1 reseptör uyarımının, sitaloprama bağlı gelişen kardiyovasküler toksisitenin patofizyolojisinde rolü olabileceğini düşündürmektedir. Adenozin A1 reseptör antagonistleri, sitaloprama bağlı gelişen kardiyovasküler toksisiteyi geri döndürmek için umut verici olabilirler.

Keywords

• Adenosine receptor antagonists, citalopram, cardiovascular toxicity, QT prolongation, rat

References

1. 1. DRUGDEX®System: Klasco RK (Ed): DRUGDEX® System. Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, Vol. 162 expires 12/2014.
2. 2. Cooke MJ, Waring WS. Citalopram and cardiac toxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:755-60. [CrossRef]
3. 3. Beach SR, Kostis WJ, Celano CM, Januzzi JL, Ruskin JN, Noseworthy PA, et. al. Meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitor-associated QTc prolongation. J Clin Psychiatry 2014;75:441-9. [CrossRef]
4. 4. Kogut C, Crouse EB, Vieweg WV, Hasnain M, Baranchuk A, Digby GC, et.al. Selective serotonin reuptake inhibitors and torsade de pointes: new concepts and new directions derived from a systematic review of case reports. Ther Adv Drug Saf 2013;4:189-98. [CrossRef]
5. 5. Liotier J, Coudoré F. Drug monitoring of a case of citalopram overdosage. Drug Chem Toxicol 2011;34:420-3. [CrossRef]
6. 6. Jimmink A, Caminada K, Hunfeld NG, Touw DJ. Clinical toxicology of citalopram after acute intoxication with the sole drug or in combination with other drugs, overview of 26 cases. Ther Drug Monit 2008;30:365-71. [CrossRef]
7. 7. Tarabar AF, Hoffman RS, Lelson LS. Citalopram overdose, late presentation if torsdae de pointes with cardiac arrest. J Med Toxicol 2008;4:101-5. [CrossRef]
8. 8. Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A, Whyte IM. Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:277-85. [CrossRef]

9. 9. Lynge J, Hellsten Y. Distribution of adenosine A1, A2A and A2B receptors in human skeletal muscle. Acta Physiol Scand 2000;169:283-90. [CrossRef]
10. 10. Yan L, Burbiel JC, Maas A, Muller CE. Adenosine receptor agonists: from basic medicinal chemistry to clinical development. Expert Opin Emerg Drugs 2003;8:537-76. [CrossRef]
11. 11. Olsson RA, Pearson JD. Cardiovascular purinoceptors. Physiol Rev 1990;70:761-45.
12. 12. Belardinelli L, Shryock JC, Snowdy S, Zhang Y, Monopoli A, Lozza G, et al. The A2a adenosine receptor mediates coronary vasodilation. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:1066-73.
13. 13. Pousti A, Deemyad T, Malihi G. Mechanism of inhibitory effect of citalopram on isolated guinea-pig atria in relation to adenosine receptor. Hum Psychopharmacol 2004;19:347-50. [CrossRef]
14. 14. Oransay K, Hocaoglu N, Buyukdeligoz M, Tuncok Y, Kalkan S. The role of adenosine receptors and endogenous adenosine in citalopram-induced cardiovascular toxicity. Indian J Pharmacol 2014;46:378-85. [CrossRef]
15. 15. Kalkan S, Aygoren O, Akgun A, Gidener S, Guven H, Tuncok Y. Do adenosine receptors play a role in amitriptyline-induced cardiovascular toxicity in rats. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:945- 54. [CrossRef]
16. 16. Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K. Inhibition of G proteinactivated inwardly rectifying K+ channels by various antidepressant drugs. Neuropsychopharmacology 2004;29:1841-51. [CrossRef]
17. 17. Perrin MJ, Subbiah RN, Vandenberg JI, Hill AP. Human ether-ago-go related gene (hERG) K+ channels: function and dysfunction. Prog Biophys Mol Biol 2008;98:137-48. [CrossRef]
18. 18. Jo SH1, Youm JB, Lee CO, Earm YE, Ho WK. Blockade of the HERG human cardiac K(+) channel by the antidepressant drug amitriptyline. Br J Pharmacol 2000;129:1474-80. [CrossRef]
19. 19. Pacher P, Kecskemeti V. Cardiovascular Side Effects of New Antidepressants and Antipsychotics: New Drugs, old Concerns? Curr Pharm Des 2004;10:2463-75. [CrossRef]
20. 20. Witchel HJ1, Pabbathi VK, Hofmann G, Paul AA, Hancox JC. Inhibitor actions of the selective serotonin re-uptake inhibitor citalopram on HERG and ventricular L-type calcium currents. FEBS Lett 2002;512:59-66. [CrossRef]
21. 21. Gintant G. An evaluation of hERG current assay performance, Translating preclinical safety studies to clinical QT prolongation. Pharmacol Ther 2011;129:109-19. [CrossRef]
22. 22. Belardinelli L, Shryock JC, Song Y, Wang D, Srinivas M. Ionic basis of electrophysiological actions of adenosine on cardiomyocytes. FASEB J 1995;9:359-65.
23. 23. Lerman BB, Belardinelli L. Cardiac electrophysiology of adenosine. Basic and clinical concepts. Circulation 1991;83:1499- 509. [CrossRef]
24. 24. Shen WK, Kurachi Y. Mechanisms of adenosine-mediated actions on cellular and clinical cardiac electrophysiology. Mayo Clin Proc 1995;70:274-91.[CrossRef]