Hipertansiyon Tedavisi İçin Yeni Ace İnhibitörlerinin Tasarımı, Sentezi, Moleküler Doking-Dinamik Çalışmaları

Abstract

Hipertansiyon günümüzde yaş fark etmeksizin sıklıkla karşılaşılan bir hastalık haline gelmiştir. Tedavi edilmediği durumlarda ciddi sonuçlar doğurmaktadır. Hipertansiyon tedavisinde etkili olabilecek yeni ACE inhibitörlerinin tasarımı ve sentezi, hipertansiyonun kontrol altına alınması ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi için önemli bir araştırma alanıdır. Bu çalışma kapsamında 3 yeni piperidin türevi sentezlenmiş ve antihipertansif etkileri in silico yöntemler ile araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektrumları ile doğrulanmıştır. Sentezlenen bileşenlerin moleküler doking çalışmaları yapılarak yapı-etki ilişkileri hakkında fikir elde edilmiştir. Bileşiklerin ADME parametreleri hesaplanmıştır. Moleküler doking çalışmaları sonucunda bileşik 2a’nın kaptopril ve enalapril arasında bir doking skoruna (-8.042) sahip olduğu saptanmıştır. Bileşik 2a için gerçekleştirilen moleküler dinamik çalışmaları bileşiğin hem stabilite hem de etkileşim potansiyelini göstermektedir. Bileşik 2a+1UZE kompleks yapısı 1.8 Å RMSD değerine sahiptir. Bileşik 2a üzerindeki karboksilat anyonu çinko ile %100 etkileşim kurmuştur.

Keywords

• Hipertansiyon
• Piperidin
• Moleküler Doking

Thanks

Bu çalışmanın yazarları olarak Anadolu Üniversitesi Merkez Analiz Laboratuvarına teşekkür ederiz.

Design, Synthesis, Molecular Doking-Dynamic Studies of New Ace Inhibitors For Hypertension Treatment

Abstract

Hypertension has become a frequently encountered disease today, regardless of age. If left untreated, it causes serious consequences. The design and synthesis of new ACE inhibitors that may be effective in the treatment of hypertension is an important research area for controlling hypertension and preventing cardiovascular diseases. Within the scope of this study, 3 new piperidine derivatives were synthesized and their antihypertensive effects were investigated by in silico methods. The structures of the synthesized compounds were confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR and HRMS spectra. Molecular docking studies of the synthesized components were carried out to obtain an idea about the structure-activity relationships. ADME parameters of the compounds were calculated. As a result of molecular docking studies, it was determined that compound 2a has a docking score (-8.042) between captopril and enalapril. Molecular dynamics studies performed for compound 2a show both stability and interaction potential of the compound. Compound 2a+1UZE complex structure has 1.8 Å RMSD value. Carboxylate anion on compound 2a has 100% interaction with zinc.

Keywords

• Hypertension
• Piperidine
• Molecular Docking

References

1. Ali, M.Y., Jannat, S., & Chang, M.S. (2023). Discovery of potent angiotensin-converting enzyme inhibitors in pomegranate as a treatment for hypertension. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 71, 11476-11490.
2. Muntner P., Carey R.M., Gidding S., Jones D.W., Taler S.J., Wright J.T., Whelton P.K. (2018). Potential US population impact of the 2017 ACC/AHA high blood pressure guideline. Circulation, 137, 109-118.
3. Gayathiri, E., Prakash, P., Selvam, K., Pratheep, T., Chaudhari, S.Y., & Priyadharshini, S.D. (2024). In silico elucidation for the identification of potential phytochemical against ACE-II inhibitors. Journal of Molecular Modeling, 30, 78.
4. Wang W., McKinnie S.M.K., Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray A.G., Vederas J.C., Oudit G.Y. (2016). Angiotensin-converting enzyme 2 metabolizes and partially inactivates Pyr-Apelin-13 and Apelin-17. Hypertension, 68(2), 365-377.
5. Ko S.C., Kim JY., Lee J.M., Yim M.J., Kim H.S., Oh G.W., Kim C.H., Kang N., Heo S.J., Baek K., Lee D.S. (2023). Angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibition and molecular docking study of meroterpenoids isolated from brown alga, Sargassum macrocarpum. International Journal of Molecular Sciences, 24(13), 11065.
6. Akgün, H., Balkan, A., Bilgin, A.A., et al. (2014). Farmasötik Kimya. Hacettepe Yayınları, Ankara, Türkiye.
7. Natesh, R., Schwager, S.L.U., Evans, H.R., Sturrock, E.D., & Acharya, K.R. (2004). Structural details on the binding of antihypertensive drugs captopril and enalaprilat to human testicular angiotensin I-converting enzyme. Biochemistry, 43(27), 8718-8724.
8. Schrödinger, LLC. (2020). Glide (Version 7.1). New York, NY, USA.

9. Schrödinger, LLC. (2020). LigPrep (Version 3.8). New York, NY, USA.
10. Schrödinger, LLC. (2020). Maestro (Version 10.6). New York, NY, USA.
11. Liu, X., Shi, D., Zhou, S., Liu, H., Liu, H., & Yao, X. (2018). Molecular dynamics simulations and novel drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery, 13(1), 23-37.
12. D.E. Shaw Research. (2014). Desmond Molecular Dynamics System (Version 3.7). New York, NY, USA.
13. Sureshkumar B., Mary Y.S., Resmi K.S., Varghese H.T., Panicker C.Y., Al-Saadi A.A. (2018). Spectroscopic characterization of hydroxyquinoline derivatives with bromine and iodine atoms and theoretical investigation by DFT calculations, MD simulations and molecular docking studies. Journal of Molecular Structure, 1167, 95-106.
14. Humphreys, D.D., Friesner, R.A., & Berne, B.J. (1994). A multiple-time-step molecular dynamics algorithm for macromolecules. Journal of Physical Chemistry, 98(27), 6885-6892.
15. Hoover, W.G. (1985). Canonical dynamics: Equilibrium phase-space distributions. Physical Review A, 31(3), 1695-1697.
16. Martyna, G.J., Tobias, D.J., & Klein, M.L. (1994). Constant pressure molecular dynamics algorithms. Journal of Chemical Physics, 101(5), 4177-4189.
17. Essmann, U., Perera, L., Berkowitz, M.L., Darden, T., Lee, H., & Pedersen, L.G. (1995). A smooth particle mesh Ewald method. Journal of Chemical Physics, 103(19), 8577-8593.
18. SwissADME. (2024). SwissADME Web Tool. Erişim adresi: http://www.swissadme.ch/index.php.