PrimerAntitüberküloz İlaçlara Dirençli MycobacterumTuberculosis Kompleks İzolatlarında Dirençle İlişkili Yaygın Mutasyonların Araştırılması

Year 2024, , 461 - 469, 19.09.2024

İbrahim Halil Şahin , Nezahat Akpolat , Gülfer Yakıcı , Nida Özcan

https://doi.org/10.5798/dicletip.1552636

Abstract

Amaç: Dünya çapında ciddi bir halk sağlığı sorununa dönüşen çok ilaca dirençli tüberküloz(ÇİD-TB) etkenlerinin hızlı bir şekilde teşhisi ve direnç profilinin belirlenmesi, tüberküloz için doğru tedavi protokollerin oluşturulmasında ve kontrolünde kritik bir öneme sahiptir. Yapılan bu çalışma ile tüberküloz ön tanılı hastaların klinik materyallerinden izole edilen Mycobacteriumtuberculosis kompleks(MTBK) suşlarının MGIT 960 SIRE sistemi ile fenotipik olarak primer anti-tüberküloz ilaçlara direnç profillerinin ve GenoType MTBDR plus testi ile bu direnç gelişimi ile ilişkilendirilen rpoB, KatG, rrs, InhA, embB gibi genlerdeki yaygın mutasyonların saptanması amaçlanmıştır.
Yöntemler: Çalışmaya Ocak 2014-Ağustos 2019 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Hastanesi Merkez Laboratuvarı Mikobakteriyoloji biriminde, klinik materyallerden izole edilen, immünokromotografik bir antijen(Ag) testi olan MPT64(BD,Polonya)ile MTBK izolatları olduğu tespit edilen ve BACTEC MGIT 960 sistemi ile primer anti-tüberküloz ilaçlara dirençli olduğu saptanan klinik izolatlar dahil edildi. Toplam 69 izolatın 32’si (%46,4) çok ilaca dirençli (ÇİD), 34’ü (%49,3) izoniazid (INH) ile birlikte primer seçenek anti-tüberküloz ajanlardan bir veya birkaçına, üçü (%4,3) ise rifampine (RIF) dirençli olduğu saptanan izolatlar GenoType MTBDR plus yöntemi ile dirençle ilişkili genlerdeki yaygın mutasyonlar tespit edildi.
Bulgular: Rifampin dirençli izolatların 19’unda (%57,6) rpoB geninin 531. kodonundaki TCG/TTG mutasyonu, izoniazid dirençli izolatların 14’ünde (%46,7) katG315 gen bölgesindeki AGC/ACC mutasyonu, 8’inde (%26,7) ise inhA gen bölgesinin -15 pozisyonunda C/T mutasyonları dirence yol açan yaygın mutasyonlardı.
Sonuç: Primer anti-tüberküloz ilaçlara dirençle ilgili mutasyonların belirlenmesinde kullanılan genotipik test(GenoType MTBDR plus) sonucunda, rifampisin direnci ile ilgili mutasyonların en çok rpoB geninin 531. kodonunda TCG/TTG mutasyonunun, izoniazid’e direncin ise katG geninin 315.Kodonunda AGC/ACC(Ser315Thr) mutasyonunun ve inhA gen bölgesinin -15 pozisyonundaki C/T mutasyonlarının dirence yol açan sık mutasyonlar olduğu saptanmış olup bu konuda daha önce yapılan çalışmalarla uyumlu bulunmuştur.

Keywords

Mycobacterium tuberculosis kompleks, GenoType MTBDR plus, ilaç direnci, rpoB, KatG

References

• 1.GagneuxS.Ecologyandevolutionof Mycobacteriumtuberculosis. NatRevMicrobiol. 2018; 16(4): 202–13.
• 2. World HealthOrganization. Global tuberculosisreport 2023 [Internet]. [Erişim: 10 Ağustos. 2024]. Availablefrom: https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2023
• 3.Valim ARM, Rossetti MLR, Ribeiro MO, Zaha A.Mutations in therpoB Gene of Multidrug-ResistantMycobacteriumtuberculosisIsolatesfromBrazil. J ClinMicrobiol. 2000; 38(8): 3119–22.
• 4.Müller B, Borrell S, Rose G, Gagneux S.Theheterogeneousevolution of multidrug-resistantMycobacteriumtuberculosis. TrendsGenet.2013; 29(3): 160–9.
• 5.Cohen T, Sommers B, Murray M. Theeffect ofdrugresistance on thefitness ofMycobacteriumtuberculosis. LancetInfectDis. 2003;3(1): 13–21.
• 6.Wahab HA, Choong YS, Ibrahim P, Sadikun A, SciorT.ElucidatingIsoniazidResistance UsingMolecularModeling. J ChemInf Model. 2009; 49(1):97–107.
• 7.Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drugresistancein Mycobacteriumtuberculosis. Int J TubercLungDis.2009; 13(11): 1320–30.
• 8. World HealthOrganization. Technical manualfordrugsusceptibilitytesting of medicinesused in thetreatment of tuberculosis. 2018. [Erişim: 10 Ağustos. 2024]. Availablefrom: https://www.who.int/publications/i/item/9789241514842
• 9. Prammananan T, Cheunoy W, Taechamahapun D,et al. Distribution of rpoBmutationsamongmultidrug-resistantMycobacteriumtuberculosis (MDRTB) strainsfromThailandanddevelopment of a rapidmethodformutationdetection. ClinMicrobiolInfect. 2008; 14(5): 446–53.
• 10.Suresh N, Singh UB, Arora J, et al. rpoB genesequencingandspoligotyping of multidrug-resistantMycobacteriumtuberculosisisolatesfromIndia. InfectGenetEvol. 2006; 6(6): 474–83.
• 11.Guo JH, Xiang WL, Zhao QR, et al.MolecularCharacterization of Drug-ResistantMycobacteriumtuberculosisIsolatesfromSichuanProvince in China. Jpn J InfectDis . 2008; 61(4): JJID.2008.264.
• 12.Barnard M, Albert H, Coetzee G, O’Brien R,Bosman ME.RapidMolecularScreeningforMultidrug-ResistantTuberculosis in a High-VolumePublicHealthLaboratory in South Africa. Am JRespirCritCareMed. 2008; 177(7): 787–92.
• 13.Aye KS, Nakajima C, Yamaguchi T, et al.Genotypiccharacterization of multi-drug-resistantMycobacteriumtuberculosisisolates in Myanmar. J InfectChemother. 2016; 22(3): 174–9.
• 14.Minh NN, Van Bac N, Son NT, et al.MolecularCharacteristics of Rifampin- andIsoniazid-ResistantMycobacteriumtuberculosisStrainsIsolated in Vietnam. J ClinMicrobiol. 2012; 50(3): 598–601.
• 15.Yoon JH, Nam JS, Kim KJ, et al.Molecularcharacterization of drug-resistantand -susceptibleMycobacteriumtuberculosisisolatedfrompatientswithtuberculosis in Korea.DiagnMicrobiolInfectDis. 2012; 72(1): 52–61.
• 16.Rahim Z, Nakajima C, Raqib R, et al.Molecularmechanism of rifampicinandisoniazidresistance in MycobacteriumtuberculosisfromBangladesh. Tuberculosis. 2012; 92(6): 529–34.
• 17.Marttila HJ, Soini H, Eerola E, et al. A Ser315ThrSubstitution in KatG Is Predominant inGeneticallyHeterogeneousMultidrug-ResistantMycobacteriumtuberculosisIsolatesOriginatingfromthe St. Petersburg Area in Russia.AntimicrobAgentsChemother. 1998; 42(9): 2443–5.
• 18.Torres MJ, Criado A, Gónzalez N, Palomares JC,Aznar J.Rifampinandisoniazidresistanceassociatedmutations in Mycobacteriumtuberculosisclinicalisolates inSeville, Spain. Int J TubercLungDis. 2002; 6(4): 160–3.
• 19.Singhal R, Myneedu VP, Arora J, et al. Detectionof multi-drugresistance&characterization of mutations in Mycobacteriumtuberculosisisolatesfrom North- EasternStates of IndiausingGenoType MTBDR plusassay. Indian J MedRes. 2014; 140(4): 501–6.
• 20.Hillemann D, Rüsch-Gerdes S, Richter E.Evaluation of theGenoType MTBDR plusassayforrifampinandisoniazidsusceptibilitytesting of Mycobacteriumtuberculosisstrainsandclinicalspecimens. J ClinMicrobiol. 2007; 45(8): 2635–40. 21.Mekonnen D, Admassu A, Mulu W, et al.Multidrug-resistantandheteroresistantMycobacteriumtuberculosisandassociated gene mutations in Ethiopia. Int JInfectDis . 2015; 39: 34–8.