Ailesel Akdeniz Ateşi Hastalarının MEFV Gen Mutasyon Tiplerinin Sıklığı ve Hastalarda Gen Mutasyonu ile Klinik Bulgular Arasındaki ilişkilerin Değerlendirilmesi

Year 2023, Volume: 50 Issue: 4 - Cilt 50, Sayı 4, 545 - 552, 29.12.2023

Savaş Barış , Cüneyd Yavaş , Çigdem Atan Uzun , Recep Eröz , Ummusen Kaya Akca , Mustafa Doğan

https://doi.org/10.5798/dicletip.1412077

Abstract

Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) tekrarlayan ateş, peritonit, plörit, artrit veya erizipel benzeri cilt semptomları ile karakterize otozomal resesif olarak kalıtılan otoinflamatuar bir hastalıktır. Kliniğimize yukarıda bahsedilen bulgular ile başvuran 1138 hastanın 458’inde mutasyon saptanmıştır. Saptanan mutasyonların 349 tanesi heterozigot, 72 tanesi birleşik heterozigot ve 37 tanesi homozigot idi. Çalışmamızda en sık görülen mutant aleller E148Q 132 (%27,05) ve M694V 129 (%26,43) alel olarak tespit edilmiştir. Hastalardan 15 tanesinde M694V, 10 tanesinde V726A, 6’sında E148Q ve 6’sında M680I (G/A-C), olmak üzere toplam 37 hastada homozigot mutasyon saptanırken, 72 hastada bileşik heterozigosite tespit edildi. Bu bölgede yapılan çalışmada E148Q mutasyonu yüksek görülmüş olsada yapılan diğer çalışmalarda olduğu gibi Türk toplumunda en sık görülen iki mutasyon tipi olan M694V ve E148Q bizim çalışmamızda da yüksek oranda görülen iki mutasyon tipi olmuştur. Klinik semptomların ortaya çıktığı yaş ve hastalığın şiddeti mutasyon türüne bağlı olarak farklılık gösterebilir. Bu çalışmada son yıllardaki mutasyon dağılımını hesaplayarak bölgemizdeki mutasyon dağılımını tahmin ettik.
Yöntemler: Araştırmaya AAA tanısı konmuş 1138 katılımcı dâhil edildi. Hastaların cinsiyet oranları, 510'u (%44,81) erkek, 628'i (%55,187) kadın olarak tespit edildi. İlk atak ve tanı yaşları, hastalardan klinik hikâyeleri alınarak kaydedildi. Atak sırasında elde edilen bulgular sorgulandı. Periferik kandan elde edilen DNA'nın kalitesi test edildi. Mutasyon analizi için Texas, FAM, JOE/HEX, RED işaretli problar kullanıldı. Islak laboratuvar testleri iş protokollerine uygun olarak gerçekleştirildi. Örnekleri incelemek ve değerlendirmek için Bio-Rad CFX96 cihazı kullanıldı. Klinik şikâyetler, mutasyon grupları ve mutasyon tipi (homozigot/heterozigot/bileşik heterozigot) arasındaki ilişki araştırıldı.
Bulgular: Çalışılan 1138 bireyin 458'inde (%40,24) mutasyon bulundu. Heterozigot mutasyon sayısı 349 tane, bileşik heterozigot mutasyon sayısı 72 tane ve homozigot mutasyon sayısı 37 tanedir. Homozigot mutasyonlardan 15 tanesi M694V, 10 tanesi V726A, 6 tanesi E148Q ve 6 tanesi M680I(G/A-C) olarak hastalarda bulunurken, 72 birey bileşik heterozigotluk göstermiştir. Bileşik heterozigozitede en yaygın mutasyon tipleri M694V, V726A ve E148Q mutasyonları olduğu ortaya kondu. M694V, analiz edilen 18 mutasyon arasında en yüksek alel frekansına (%30,2) sahipti. Semptomların başlangıcı 4.8±2.3 yaşında ve tanı yaşı 5.2±61.8 olarak saptandı.
Sonuç: Mutasyon saptanan bireylerde, artrit, büyüme geriliği ve AAA atağı sırasında göğüs rahatsızlığı görüldüğünden bu gendeki patojenik varyasyonun klinik ile ilişkili olduğu düşünüldü. Yapılan analiz sonucunda fenotip-genotip korelasyonuna göre başlangıç yaşı mutasyon tipiyle ilişkilendirilemedi. Bu amaca ulaşmak için daha büyük klinik çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.

Keywords

Ailevi Akdeniz ateşi, Çocukluk çağı, Gen mutasyonu, Klinik korelasyon

References

• 1.Ozen S, Demirkaya E, Duzova A, et al. FMF50: ascore for assessing outcome in familialMediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2014;73:897-901.
• 2.Torun D, Tekgöz E, Kavuş H, et al. FMFhastalarındaki MEFV gen mutasyon sıklığı vemutasyonların dağılımı: Tek bir merkezden geniş birhasta grubunun analizi. Gulhane Med J. 2017;59:24-7.
• 3. Wilson M, Abou-Elalla AA, Zakaria MT, et al. Serumamyloid A Type 1 gene polymorphism in Egyptianchildren with familial Mediterranean fever.Pathobiology. 2016;83:295-300.
• 4.Ayaz NA, Tanatar A, Karadağ ŞG, et al.Comorbidities and phenotype–genotype correlationin children with familial Mediterranean fever.Rheumatol Int. 2021;41:113-20.
• 5.Cetin N, Yıldız B, Kural N, S A. Ailevi Akdeniz AteşliHastalarda Gen Mutasyonu ile Klinik BulgularArasındaki İlişkilerin Değerlendirilmesi. TürkiyeÇocuk Hast Derg. 2013;4:173-7.
• 6.Tümgör G, El Ç, Bucak İH, Yilmaz M. Ailevi Akdeniz Ateşi ve Crohn hastalığı birlikteliği. Dicle Tıp Derg.2013;40:301-3.
• 7.Abuhandan M, Cemil K, Güzelçiçek A. AileviAkdeniz ateşi tanısı alan 186 olgunun kliniksemptom ve MEFV geni mutasyonlarınınincelenmesi. Dicle Tıp Derg. 2015;42:61-5.
• 8.Alghamdi M. Familial Mediterranean fever, reviewof the literature. Clin Rheumatol. 2017;36:1707-13.
• 9.Gumus E. The frequency of MEFV gene mutationsand genotypes in Sanliurfa province, South-Easternregion of Turkey, after the Syrian Civil War by using next generation sequencing and report of a Novel Exon 4 Mutation (I423T). J Clin Med. 2018;7:105.
• 10.Ece A, Çakmak E, Uluca Ü, et al. The MEFVmutations and their clinical correlations in childrenwith familial Mediterranean fever in southeastTurkey. Rheumatol Int. 2014;34:207-12.
• 11.Stoffels M, Szperl A, Simon A, et al. MEFVmutations affecting pyrin amino acid 577 causeautosomal dominant autoinflammatory disease. AnnRheum Dis. 2014;73:455-61.
• 12.Onder ENA, Ertan P. Ailesel Akdeniz Ateşi. CBUSBED. 2020;7:413-7.
• 13.Yavuz S, Duru N, Elevli M. Relationship amongclinical, laboratory findings, disease severity scoresand genetic mutations in patient with FamilialMediterranean fever. Med Bull Haseki. 2018;56:58-64.
• 14.Dundar M, Fahrioglu U, Yildiz S, et al. Clinical andmolecular evaluation of MEFV gene variants in theTurkish population: a study by the National GeneticsConsortium. Funct Integr Genomics. 2022;22:291-315.
• 15.Eroz R, Dogan M, Kocabay K. A novel mutationK447M (p. Lys447Met, c. 1340 A> T) Identified inexon 4 of the MEFV gene. J Genet Couns.2016;27:525-8.
• 16. Doğan M, Kocabay K, Gün E, Özmerdivenli R, Eröz R.MEFV Geninde S288y (P. Ser863Tyr, C. 863 C> A)Mutasyonu Ve Kliniğinin Araştırılması. Duzce Med J.2016;18:66-8.
• 17.Eröz R, Dogan M, Yuce H, Ozmerdivenli R. AFamily From Turkey With 761_764dupCCGC (p.Asn256Argfs70, c. 761_764dupCCGC) MEFV GeneMutation, Their Clinical Features and Review of TheLiterature. Konuralp Tıp Derg. 2016;8:214-7.
• 18.Eroz R, Yuce H, Koksal M. A family with rareE167D mutation from Turkey with a total of fourmembers clinically diagnosed as FMF. ErciyesMedical J. 2019;41:49-51.
• 19.Eröz R, Doğan M, Yüce H, Kocabay K, Yüksel E. ATurkish Family with A89T (p. Ala89Thr, c. 265G> A)Mutation on The MEFV Gene, Their Clinical Findingsand Review of The Literature. Fırat Univ SaglikBilim. 2016;30:67-70.
• 20.Eröz R, Doğan M, Bolu S, Yüce H. A seven yearsold girl with Klippel-Feil Syndrome, bilateralsprengel deformity, congenital unilateral renalagenesis and a heterozygous mutation M680I (G> C)in the MEFV gene. Konuralp Tıp Derg. 2017;9:167-70.
• 21.Kurt F, Eröz R, Kocabay K. Apoptosis-associatedspeck-like protein containing a CARD (ASC), TNFLike Factor 1a (TL-1a) and B Cell ChemoattractantChemokine Ligand 13 (CXCL-13) expression profilesin familial Mediterranean fever (FMF) patients.Konuralp Tıp Derg. 2023;15:59-68.
• 22.Damar IH, Eroz R. Do all Familial MediterraneanFever (FMF) patients with recurrent chest pain havecardiac problems. J Kuwait Med Assoc. 2021;53:131-5.
• 23.Gezdirici A, Gökpınar İli E, Değirmenci B, et al.Hereditary Breast-Ovarian Cancer andBRCA1/BRCA2 Variants: A Single Center Experience. Acta Oncol Tur. 2021;54:264-72.
• 24.Barış S, Yavaş C, Balasar Ö, et al. Batı EgeBölgesinde α-Talasemi Genotipleri ve α-TalasemiGenotip Frekansı. Saglik Bilim Derg. 2023;13:257-62.
• 25.Doğan M, Gezdirici A, Yavaş C, Eröz R.Tekrarlayan gebelik kayıpları nedeniyle çalışılan306 çiftin kromozom analizi ve trombofiliparametrelerinin değerlendirilmesi: tek merkezdeneyimi. Saglik Bilim Derg. 2022;12:280-5.
• 26.Yavaş C, Ün C, Çelebi E, et al. Whole-ExomeSequencing (WES) results of 50 patients withchronic kidney diseases: a perspective of Alportsyndrome. AMB Rev Assoc Med Bras. 2022;68:1282-7.