Asetilkolinesterazı Hedefleyen Seçilmiş Polifenollerin Moleküler Docking ve ADMET Analizi: İn Silico Yaklaşım

Abstract

Alzheimer hastalığı (AD) patofizyolojisi gereği çok faktörlü, ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluk olup özellikle kolinerjik sistemdeki bozukluklar hastalığa neden olmaktadır. Asetilkolinesteraz (AChE) enziminin inhibisyonu, mevcut semptomatik tedavinin temelini oluşturur. Bu çalışmanın amacı, literatürde biyolojik aktiviteleri bilinen birkaç farklı polifenolün AChE üzerindeki potansiyel inhibitör etkilerini in silico yöntemlerle araştırmaktır. Çalışmada, AChE enzimine ait kristal yapı (PDB kodu: 4EY7) ve seçilen doğal bileşikler ile referans ilaç donepezil’in yapıları kullanılarak moleküler docking simülasyonları gerçekleştirilmiştir. AutoDock Vina yazılımı ile bileşiklerin enzimin aktif bölgesine bağlanma afiniteleri (kcal/mol) ve bağlanma modları belirlenmiştir. Ayrıca, bu bileşiklerin ilaç benzerliği, farmakokinetik ve toksikolojik profillerini öngörmek amacıyla ADMETlab 3.0 kullanılarak in silico ADMET (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Eliminasyon, Toksisite) analizleri yapılmıştır. Moleküler docking analizleri, referans ilaç donepezil'in en yüksek bağlanma afinitesini (-11.9 kcal/mol) gösterdiğini ve bunu rosmarinik asit (-10.5 kcal/mol) ve apigenin (-10.4 kcal/mol) gibi doğal bileşiklerin takip ettiğini ortaya koymuştur. Yapısal analizler, güçlü afiniteye sahip tüm bileşiklerin, donepezil gibi, AChE'nin katalitik aktif bölgesi ve periferik anyonik bölgesi ile eş zamanlı etkileşim kuran dual-site (çift bölge) inhibitör davranışıyla uyumlu olduğunu ortaya koymuştur. ADMET analizleri, incelenen tüm bileşiklerin Lipinski’s kuralına uyduğunu ve genel olarak kabul edilebilir farmakokinetik ve toksisite profillerine sahip olduğunu göstermiştir. Elde edilen sonuçlar, rosmarinik asit ve apigenin başta olmak üzere incelenen polifenollerin, yüksek afinite ve dual-site bağlanma potansiyeli göstererek AD tedavisinde umut vadeden AChE inhibitör adayları olduğunu göstermektedir. Bu bulgular, doğal bileşiklerin geliştirilmesi için in vitro ve in vivo doğrulama çalışmalarına temel oluşturmaktadır.

Keywords

• Alzheimer Hastalığı
• Asetilkolinesteraz
• Moleküler Kenetlenme
• ADMET
• Polifenoller

Ethical Statement

Bu çalışma etik kurul onayı gerektirmez.

Molecular Docking and ADMET Analysis of Selected Polyphenols Targeting Acetylcholinesterase: An In Silico Approach

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial, progressive neurodegenerative disorder, primarily caused by disorders in the cholinergic system. Inhibition of the acetylcholinesterase (AChE) enzyme forms the basis of current symptomatic treatment. The aim of this study is to investigate the potential inhibitory effects of several different polyphenols, whose biological activities are known in the literature, on AChE using in silico methods. In this study, molecular docking simulations were performed using the crystal structure of the AChE enzyme (PDB code: 4EY7) and the structures of selected natural compounds and the reference drug donepezil. The binding affinities (kcal/mol) and binding modes of the compounds to the enzyme's active site were determined using AutoDock Vina software. In addition, in silico ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, Toxicity) analyses were performed using ADMETlab 3.0 to predict the drug similarity, pharmacokinetic, and toxicological profiles of these compounds. Molecular docking analyses revealed that the reference drug donepezil showed the highest binding affinity (-11.9 kcal/mol), followed by naturally occurring compounds such as rosmarinic acid (-10.5 kcal/mol) and apigenin (-10.4 kcal/mol). Structural analyses showed that all compounds with strong affinity, like donepezil, exhibited dual-site inhibitory behavior, interacting simultaneously with both the catalytic active site and the peripheral anionic site of AChE. ADMET analyses demonstrated that all compounds studied conformed to Lipinski's rule and possessed generally acceptable pharmacokinetic and toxicity profiles. The results indicate that the polyphenols studied, particularly rosmarinic acid and apigenin, are promising AChE inhibitor candidates in the treatment of AD, exhibiting high affinity and dual-site binding potential. These findings form the basis for in vitro and in vivo validation studies for the development of natural compounds.

Keywords

• Alzheimer's Disease
• Acetylcholinesterase
• Molecular Docking
• ADMET
• Polyphenols

Ethical Statement

This study does not require ethical approval.

References

1. Kim, J., H.J. Lee, and K.W. Lee, Naturally occurring phytochemicals for the prevention of Alzheimer's disease. J Neurochem, 2010. 112(6): p. 1415-30. 2. Kurban, M.G. and M. Şentürk, Kolinesteraz İnhibitörlerinin Alzheimer Hastalığı Tedavisindeki Rolü. Ağrı Tıp Fakültesi Dergisi, 2024. 2(1): p. 42-45. 3. Zhang, X.X., et al., The Epidemiology of Alzheimer's Disease Modifiable Risk Factors and Prevention. J Prev Alzheimers Dis, 2021. 8(3): p. 313-321. 4. Rostagno, A.A., Pathogenesis of Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci, 2022. 24(1). 5. Knopman, D.S., et al., Alzheimer disease. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 33. 6. Swerdlow, R.H., Pathogenesis of Alzheimer's disease. Clin Interv Aging, 2007. 2(3): p. 347-59.