Genetic Predisposition and Clinical Concordance in Celiac Disease

Abstract

Objective: Celiac disease (CD) is a systemic inflammatory and multifactorial disease caused by intolerance to gluten. Genetic and environmental factors play a role in its development. The most important role in genetic factors is played by the HLADQ2.5 heterodimer formed by the HLA-DQB1*0201 and HLADQA1* 0501 alleles and the HLA-DQ8 heterodimer formed by the HLA-DQB1*0302 and HLA-DQA1*03 alleles. Our study aimed to determine the distribution of celiac disease susceptibility alleles and the diagnosis rate of celiac disease, in pediatric patients who underwent a genetic predisposition panel at Kırıkkale University Faculty of Medicine Hospital between January 1, 2018, and December 31, 2023. and also the distribution of HLA-DQ2/DQ8 in patients diagnosed with CD during this period. Material and Methods: Our study included 161 pediatric patients (71 male/90 female) In addition, genetic results were provided for 5 pediatric patients who were diagnosed with CD during the study period but were tested before the study process. Results: Among the pediatric patients who underwent CD panel testing, genetic susceptibility was detected in 139 (86.34%) patients; no susceptibility allele was detected in 22 (13.66%) patients. When the CD diagnosis was evaluated based on the genotypes of patients with detected susceptibility, 16 out of 62 patients (25.8%) with only HLA-DQ2 positivity, 2 out of 22 patients (9.09%) with only HLA-DQ8 positivity, 1 out of 7 patients (14.3%) with both HLA-DQ2 and HLA-DQ8 positivity, 1 out of 2 patients (50%) with HLA-DQ2 and HLADQB1* 0302 positivity, a patient with HLA-DQ2 and HLADQB1* 03 positivity (%100) and 2 out of 6 patients (33.3%) with HLA-DQ8 and HLA-DQA1*05 positivity received a diagnosis of CD. When the CD susceptibilities of the 161 patients were evaluated, 23 out of 103 patients (22.3%) with HLA-DQ2 and/or HLA-DQ8 positivity, and one patient with only HLA-DQA1*05 positivity and one patient with only HLADQA1* 03 positivity, in total 25 patients were diagnosed with CD. Conclusion: : Of 161 patients, 25 (15.53%) were diagnosed with CD, with 93.3% being HLA-DQ2/DQ8 positive. Results confirm these alleles are a necessary predisposition, but their primary clinical utility is their high negative predictive value for disease exclusion.

Keywords

• Celiac disease
• pediatric patient
• genetic susceptibility
• HLA

ÇÖLYAK HASTALIĞINDA GENETİK YATKINLIK VE KLİNİK UYUM

Abstract

Amaç: Çölyak hastalığı (ÇH) glutene karşı intolerans nedeniyle oluşan, sistemik inflamatuvar ve multifaktöriyel bir hastalıktır. Gelişiminde genetik ve çevresel faktörler etkilidir. Genetik faktörlerde en önemli rolü HLA-DQB1*0201 ve HLADQA1* 0501 alellerinin oluşturduğu HLA-DQ2.5 heterodimeri ile HLA-DQB1*0302 ve HLA-DQA1*03 alellerinin oluşturduğu HLA-DQ8 heterodimeri oynamaktadır. Çalışmamızda Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 1 Ocak 2018-31 Aralık 2023 tarihleri arasında ÇH genetik yatkınlık paneli çalışılan çocuk hastalardaki ÇH yatkınlık aleli dağılımı ile ÇH tanısı konma oranının saptanması, ayrıca ÇH tanısı alanlarda HLA-DQ2/DQ8 dağılımının belirlenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Çalışma kapsamında 161 çocuk hasta (71 erkek/90 kız) değerlendirilmiştir. Ayrıca ÇH tanısını çalışma periyodunda alan ama yatkınlık paneli, çalışma süresinden önce çalışılan 5 çocuk hastanın da genetik sonucu sunulmuştur. Bulgular: ÇH genetik yatkınlık paneli bakılan çocuk hastaların 139’unda (%86,34) genetik yatkınlık saptanırken, 22’sinde (%13,66) herhangi bir yatkınlık aleli saptanmamıştır. Yatkınlık saptanan hastaların genotipleriyle ÇH tanısı değerlendirildiğinde; sadece HLA-DQ2 pozitif saptanan 62 hastanın 16’sı (%25,8), sadece HLA-DQ8 pozitif saptanan 22 hastanın 2’si (%9,09), HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 pozitif saptanan 7 hastanın 1’i (%14,3), HLA-DQ2 ve HLA-DQB1*0302 pozitif saptanan 2 hastanın 1’i (%50), HLA-DQ2 ve HLA-DQB1*03 pozitif saptanan tek hasta (%100) ile HLA-DQ8 ve HLADQA1* 05 pozitif saptanan 6 hastanın 2’si (%33,3) ÇH tanısı almıştır. 161 hastanın ÇH tanısı alma oranları değerlendirildiğinde ise HLA-DQ2 ve veya HLA-DQ8 saptanan 103 hastanın 23’ü (%22,3) ile sadece HLA-DQA1*05 pozitif ve sadece HLA-DQA1*03 pozitif saptanan iki hasta olmak üzere toplam 25 hasta ÇH tanısı almıştır. Sonuç: Test yapılan 161 hastadan 25’ine (%15,53) ÇH tanısı konmuş ve ÇH tanısı konan hastaların %93,3’ünde HLA-DQ2 ve/veya HLA-DQ8 saptanmıştır. Elde ettiğimiz veriler, HLA-DQ2/DQ8 pozitifliğinin ÇH için gerekli bir yatkınlık olduğunu, ancak asıl klinik değerinin genetik yatkınlık saptanmayan hastalarda hastalığı dışlamadaki (negatif prediktif değer) yüksek gücünden kaynaklandığını istatistiksel olarak doğrulamıştır.

Keywords

• Çölyak hastalığı
• çocuk hasta
• genetik yatkınlık
• HLA

Supporting Institution

Çalışmaya ilişkin hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Ethical Statement

Kırıkkale Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulundan 31.01.2024 tarih ve 2024.01.30 numara ile etik kurul onamı alınmıştır.

Thanks

Hastane otomasyon sisteminden hasta verilerini derleyen Emre KURTOĞLU’na teşekkür ederiz.

References

1. Troncone R, Jabri B. Coeliac disease and gluten sensitivity. J Int Med. 2011;269(6):582-590.
2. Balkan E, İşlek A, Yaşar E, Doğan H. Çölyak hastalığının tanısında HLA-DQ*02, HLA-DQ*08 genotiplemesinin rolü ve çölyak hastalığı olanlarda HLA-DQ*02, HLA-DQ*08’in sıklığı. Turk J Immunol. 2019;7(1):6-10.
3. Özgenel ŞM, Temel T, Üsküdar Teke H, Yıldız P, Korkmaz H, Özakyol A. HLA-DQ2/DQ8 frequency in adult patients with celiac disease, their first-degree relatives, and normal population in Turkey. Turk J Gastroenterol. 2019;30(4):321-325.
4. Demirçeken FG, Kansu A, Kuloğlu Z, Girgin N, Güriz H, Ensari A. Human tissue transglutaminase antibody screening by immunochromatographic line immunoassay for early diagnosis of celiac disease in Turkish children. Turkish J Gastroenterol. 2008;19(1):14-21.
5. Dalgıç B, Sarı S, Özcan B, Baştürk B ve ark. (2011). Türk çocuklarında çölyak hastalığı ile ilişkili olası etmen ve belirtilerin değerlendirilmesi. Türk Pediatr Arş. 2011;46(4):323-330.
6. Kuloğlu Z, Doğancı T, Kansu A, et al. HLA types in Turkish children with celiac disease. Turk J Pediatr. 2008;50(6):515-520.
7. Roy A, Laszkowska M, Sundström J, et al. Prevalence of celiac disease in patients with autoimmune thyroid disease: A meta-analysis. Thyroid. 2016;26(7):880-890.
8. Ravikumara M, Tuthill DP, Jenkins HR. The changing clinical presentation of coeliac disease. Arch Dis Child. 2006;91(12):969-971.

9. Craig ME, Prinz N, Boyle CT, et al. Prevalence of celiac disease in 52,721 youth with type 1 diabetes: International comparison across three continents. Diabetes Care. 2017;40(8):1034-1040.
10. Anania C, De Luca E, De Castro G, Chiesa C, Pacifico L. Liver involvement in pediatric celiac disease. World J Gastroenterol. 2015;21(19):5813-5822.
11. Tolone C, Cirillo G, Papparella A, et al. A common CTLA4 polymorphism confers susceptibility to autoimmune thyroid disease in celiac children. Dig Liver Dis. 2009;41(6):385-389.
12. Espino L, Núñez C. The HLA complex and coeliac disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2021;358:47-83.
13. Kuja-Halkola R, Lebwohl B, Halfvarson J, Wijmenga C, Magnusson PK, Ludvigsson JF. Heritability of non-HLA genetics in coeliac disease: A population-based study in 107 000 twins. Gut. 2016;65(11):1793-1798.
14. Basturk A, Artan R, Yilmaz A. The incidence of HLA-DQ2/DQ8 in Turkish children with celiac disease and a comparison of the geographical distribution of HLA-DQ. Prz Gastroenterol. 2017;12(4):256-261.
15. Wolters VM, Wijmenga C. Genetic background of celiac disease and its clinical implications. Am J Gastroenterol, 2008;103(1):190-195.
16. Dieli-Crimi R, Cénit MC, Núñez C. The genetics of celiac disease: A comprehensive review of clinical implications. J Autoimmun, 2015;64:26-41.
17. Sciurti M, Fornaroli F, Gaiani F, et al. Genetic susceptibilty and celiac disease: What role do HLA haplotypes play?. Acta Bio-medica. 2018;89(9-S):17-21.
18. Lionetti E, Catassi C. New clues in celiac disease epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and treatment. Int Rev Immunol. 2011;30(4):219-231.
19. Alarida K, Harown J, Di Pierro MR, Drago S, Catassi C. HLA-DQ2 and -DQ8 genotypes in celiac and healthy Libyan children. Dig Liver Dis. 2010;42(6):425-427.
20. Murad H, Jazairi B, Khansaa I, Olabi D, Khouri L. HLA-DQ2 and -DQ8 genotype frequency in Syrian celiac disease children: HLA-DQ relative risks evaluation. BMC Gastroenterol. 2018;18(1):70.
21. Sahin Y, Mermer S. Frequency of celiac disease and distribution of HLA-DQ2/DQ8 haplotypes among siblings of children with celiac disease. World J Clin Pediatr. 2022;11(4):351-359.
22. Bektaş A. Non-celiac gluten sensitivity: A new clinical entity or growing controversy?. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2025;15(2):170-172.
23. Taylor AK, Lebwohl B, Snyder CL, et al. Celiac Disease. 2008 Jul 3 [Updated 2025 Dec 4]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1727/
24. Delgado JF, Amengual MJ, Veraguas A, Rodríguez E, de Los Santos MM, Guallarte MP. Paediatric celiac patients carrying the HLA-DR7-DQ2 and HLA-DR3-DQ2 haplotypes display small clinical differences. Acta Paediatr. 2014;103(6):e238-e242.
25. Demirbaş F, Sanrı A, Dinler Çaltepe G, ve ark. Çölyak hastalığının genetik allel dağılımının değerlendirilmesi ve Türkiye literatür taraması. Kocaeli Üni Sağl Bil Derg. 2021;7(1):22-26.
26. Kurtoğlu EL, Tekedereli İ. Çölyak hastalığı ön tanısı almış bireylerde HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 genotip sıklıkları. Çağdaş Tıp Derg. 2018;8(2):94-97.