Role of Serotonin in Schizophrenia

Abstract

Neurochemical changes in neurotransmitter systems are the most common factors emphasized in the etiology of schizophrenia. The neurotransmitter systems involved are dopaminergic, serotonergic, glutamatergic and noradrenergic systems. According to dopamine hypothesis, schizophrenia is caused by inbalance in dopamine transmission and metabolisn which resulted in elevated dopaminergic functioning. However, the mechanism of actions of novel atypical antipsychotics support the role of serotonergic system in the etiology of schizophrenia. Serotonin hypothesis in schizophrenia suggests that increased sensitivity in postsynaptic serotonin receptors is responsible from several symptoms of schizophrenia. This sensitivity increase possibly depends on decrease in central serotonergic function. A possible dynamic interaction between these two systems has been proposed.

Keywords

• Schizophrenia, serotonin, serotonergic Agents

Şizofrenide Serotoninin Rolü

Öz

Nörokimyasal değişikliklerin şizofreni etiyolojisindeki rolü çok belirgindir. Bu nörokimyasal değişiklikler dört kimyasal iletici ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar, dopaminerjik, serotonerjik, glutamaterjik ve noradrenerjik sistemlerdir. Günümüzde bozukluğun oluşumunun açıklanmasında en yaygın kabul gören düşünce olan dopamin hipotezine göre şizofreni, dopaminerjik işlevlerde bir artışla sonuçlanan dopamin iletim ve metabolizmasının denge bozukluğundan kaynaklanır. Atipik antipsikotikler olarak adlandırılan yeni ilaçların etki mekanizmaları şizofreni etiyolojisinde serotonerjik sistemin de rol oynadığını göstermiştir. Şizofrenide serotonin hipotezinde postsinaptik serotonin reseptörlerindeki duyarlılık artışının şizofreninin bir kısım belirtilerinden sorumlu olduğunu ileri sürülmüştür. Bu duyarlılık artışı muhtemelen merkezi serotonin işlevindeki azalmayla ilişkilidir. Her bir nörotransmitter sistemdeki olası bozuklukların birbirlerinden bağımsız olmadıkları, iki sistem arasındaki dinamik etkileşimlerle ilişkili olarak düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler

• Şizofreni, serotonin, serotonerjik Ajanlar

References

1. Rezaki M. Şizofreni nörobiyolojisine kısa bir bakış. Klinik Psikiyatri Dergisi 1998; 1:31-34.
2. Balım ÖE. Erken başlangıçlı şizofreni. Klinik Psikiyatri Dergisi 2001; 4:60-70.
3. Baumeister A, Hawkins M. The serotonin hypothesis of schizophrenia: a historical case study on the heuristic value of theory in clinacal neuroscience. J History Neurosci 2004; 13:277-291.
4. Fiş N, Merkem M. Nörotransmitter sistemlerinin gelişimi ve psikopatolojiye yansı- maları. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2009; 19:312-321.
5. Algül A, Alpay MA, Semiz ÜB, Çetin M. Reseptörler. In Temel Psikofarmakoloji (Ed N Yüksel):66-71. Ankara, Türkiye Psikiyatri Derneği, 2010.
6. Sumiyoshi T, Horacek J, Bert B. Serotonin 1A receptors in the pathophysiology of schizophrenia: development of novel cognition-enhancing therapeutics. Adv Ther 2008; 25:1037-1056.
7. Dean B, Pavey G, Thomas D, Scarr E. Cortical serotonin7,1D and 1F receptors: effect of schizophrenia, suicide and antipychotic drug treatment. Schizophr Res 2006; 88:265-274.
8. Mikicks E, Vas J, Aliczki M, Halasz J, Haller J. Interactions between the anxiogenic effect of CB1 genedisruption and 5-HT3 neurotransmission. Behav Pharmacol 2009; 20:265-272.

9. Lucas G, Rymar VV, Du J, Mnie-Filali O, Bisqaard C, Manta S et al. Serotonin 4 receptor agonist are putative antidepresants with a rapid onset of action. Neuron 2007; 55:712-725.
10. Birkett JT, Arranz MJ, Munro J, Osbourn S, Kerwin RW, Collier DA. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response. Neuroreport 2000; 11:2017–2010.
11. Hirano K, Piers TM, Searle KL, Miller ND, Rutter AR, Chapman PF. Procognitive 5-HT6 antagonist in the that forced swimming tes: potential therapeutic utility in mood disorders associated wih Alzheimer’s disease. Life Sci 2009; 84:558-562.
12. Abbas A, Hedlund P, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL. Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepresan actions in vivo. Psychopharmacology 2009; 205:119-128.
13. Uzbay T. Şizofreni tedavisinde yeni farmakolojik yaklaşımlar. Turk Psikiyatri Derg 2009; 20:175-182.
14. Tuğlular I. Atipik antipsikotik kavramı ve şizofreninin ilaçla tedavisinde yeni ufuklar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:1-13.
15. Mita T, Hanada S, Nishino N, Kuno T, Nakai H, Yamadori T et al. Decreased serotonin S
16. and increased dopamine D2
17. receptors in chronic schizophrenics. Biol
18. Psychiatry 1986; 24:1407-1414.
19. Kırlı S, Yargıcı N. Şizofrenide serotonin hipotezi ve serotonerjik ajanlar. Düşünenadam Dergisi 1996; 46-51
20. Abi-Dargham A, Laruelle M, Aqhajanian GK, Charney D, Krystal J. The role of serotonin in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9:1-17.
21. Pilowsky LS, Busatto GF, Taylor M, Costa C, Sharma T, Siqmundsson T et al. Dopamine D2 receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine: a 123I IBZM single photon emission tomography study. Psychopharmacology 1996; 124:148-153.
22. Davis JM, Janicak PG. Risperidone: a new, novel (and better?) antipsychotic. Psychiatr Ann 1996; 26:78-87.
23. Soykan A, Şarman C. Şizofrenide heterojenite sorunu üzerine. Turk Psikiyatri Derg 1993; 1:47-53.
24. Soykan A. Atipik antipsikotiklere genel bakış. Klinik Psikiyatri Dergisi 2000; 1:13-21.
25. Yağcıoğlu E. Antipsikotik ilaçların etki mekanizmaları: şizofreni tedavisinde “atipiklik” bir üstünlük mü?. Turk Psikiyatri Derg 2007; 18:364-374.
26. Wadenberg ML, Salmi P, Jimenez P, Svensson T, Ahlenius S. Enhancement of antipsychotic-like properties of the dopamine D2 receptor antagonist, raclopride, by the additional treatment with the 5-HT2 receptor blocking agent, ritanserin, in the rat. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6:305-310.
27. Liégeois JF, Ichikawa J, Meltzer HY. 5-HT(2A) receptor antagonism potentiates haloperidol-induced dopamine release in rat medial prefrontal cortex and inhibits that in the nucleus accumbens in a dose-dependent manner. Brain Res 2002; 947:157- 165.
28. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry 2005; 10:79-104.
29. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry 2002; 47:27-38.
30. Nocjar C, Roth BL, Pehek EA. Localization of 5-HT(2A) receptors on dopamine cells in subnuclei of the midbrain A10 cell group. Neuroscience 2002; 111:163-176.
31. Meltzer HY, Li Z, Kaneda Y, Ichikawa J. Serotonin receptors: their key role in drugs to treat schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27:1159- 1172.
32. Leuner K, Muller WE. The complexity of the dopaminergic synapses and their modulation by antipsychotics. Pharmacopsychiatry 2006; 39:15-20.
33. Ichikawa J, Ishii H, Bonaccorso S, Fowler WL, O’lauqhlin IA, Meltzer HY. 5- HT(2A) and D(2) receptor blockade increases cortical DA release via 5-HT(1A) receptor activation: a possible mechanism of atypical antipsychotic-induced cortical dopamine release. J Neurochem 2001; 76:1521-1531.
34. Rollema H, Lu Y, Schmidt AW, Zorn SH.Clozapine increases dopamine release in prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation. Eur J Pharmacol 1997; 338:3-5.
35. Sumiyoshi T, Park S, Jayathilake K, Roy A, Ertugrul A, Meltzer HY. Effect of buspirone, a serotonin 1A partial agonist, on cognitive function in schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Schizophr Res 2007; 95:158- 168.
36. Güven M, Birsöz S. Klozapin ve şizofreni sağaltımındaki yeri. Klinik Psikiyatri Dergi- si 2001; 4:124-128.
37. Gülseren L, Erol A. Şizofrenide ilaç sağaltımı.Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000;10:213-227.
38. Kayahan B, Veznedaroğlu B. Şizofrenide depresif belirtilerin önemi ve psikofarmakolojik sağaltımı. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006; 16:52-62.
39. Yazıcı A, Yazıcı K, Taneli B, Tot Ş, Kanık A. Şizofreni tanısı almış hastaların tedavi- sinde olanzapin ve risperidonun etkililiğinin karşılaştırılması: bir açık klinik çalışma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002; 12:115-120.
40. Oğuz A. Atipik antipsikotikler. Şizofreni Dizisi, 2000; 1:58-63.
41. Rattehalli RD, Jayaram MB, Smith M. Risperidone versus placebo for schizophrenia. Schizophr Bull 2010; 36:448-449.
42. Özcan Y, Özışık R, Ünal S, Özcan M. Risperidonun şizofreninin pozitif ve negatif belirtileri ve bellek işlevi üzerine etkisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000; 10:182- 188.
43. Coşar B, Candansayar S. Olanzapin ve şizofrenide kullanımı. Klinik Psikiyatri Dergisi 2003; 1:15-23.
44. Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA, Beasly CM Jr. Olanzapine versus placebo and haloperidol:quality of life and efficacy results of the North American double blind trial. Neuropsychopharmacology 1998; 18:41-49.
45. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, AddingtonD, David SR et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249-258.
46. Keck PE Jr, Strakowski SM, McElroy SL. The efficacy of atypical antipsychotics in the treatment of depressive symptoms, hostility, and suicidality in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2000; 61(Suppl 3):4-9.
47. Deveci A, Danacı AE. Ziprasidon: yeni bir atipik antipsikotik ilaç. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:276-282.
48. Rollema H, Lu Y, Schmidt AW, Sprouse JS, Zorn SH. 5-HT(1A) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol Psychiatry 2000; 48:229-237.
49. Sprouse JS, Reynolds LS, Braselton JP, Rollema H, Zorn SH. Comparison of the novel antipsychotic ziprasidone with clozapine and olanzapine: inhibition of dorsal raphe cell firing and the role of 5-HT1A receptor activitation. Neuropsychopharmacology 1999; 21:622-631.
50. Monkul S, Akdede B.Yeni kuşak antipsikotiklerden aripiprazol: bir gözden geçirme. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005; 15:198-203.
51. Daniel DG, Zimbroff D, Potkin SG, Reeves KR, Harrigan EP, Lakshminarayanan M. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1999; 20:491-505.
52. Jordan S, Koprivica V, Chen R, Tottori K, Kikuchi T, Altar CA. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol 2002; 441:137-140.
53. Doksat MK, Ulubil İ, Erdoğan A, Doksat N. Psikofarmakolojideki yeniliklerin tanı- tılmasıyla ilgili eleştirel bir gözden geçirme. Yeni Symposium 2011; 49:3-18.
54. Soygür H. Aripiprazol’ün farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008; 18(Suppl 1):1-6.
55. Alptekin K. Şizofreni tedavisinde yeni kuşak antipsikotikler: dopamin sistemi denge- leyicileri ve aripiprazol. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008; 18(Suppl 1):21-26.
56. Bennett A, Vila T. The role of ondansetron in the treatment of schizophrenia. Ann Pharmacother 2010; 44:1301-1306.
57. Yağcıoğlu AEA, Gürel ŞC. Atipik antipsikotikler. In Temel Psikofarmakoloji (Ed N Yüksel):806-865. Ankara, Türkiye Psikiyatri Derneği, 2010.
58. Ebru Öztepe Yavaşcı, Dr., Uludağ Universitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Bursa; Cengiz
59. Akkaya, Doç.Dr., Uludağ Universitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Bursa