Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri Hastalarında Onkogen Mutasyonlarının Araştırılması

Abstract

Amaç:Yüksek insidansa sahip olan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) en yüksek mortaliteye sahip kanser alt tipi olarak önemini korumaktadır. Çoğunlukla belirtilerin ileri evrelerde kendini göstermesi tedavi başarısını önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Son yıllarda, tümör dokusunda meydana gelen genetik değişiklikler sonucu ortaya çıkan onko-proteinlerin baskılanabilmesi tedavi başarısına önemli katkı sağlamıştır. Tümördeki bu moleküler değişimlerin tespiti kişiye özgü tedavilerin ön plana çıkmasına katkı sağlamıştır. Toplumdan topluma ve kişiden kişiye farklılık gösterebilen bu moleküler değişimlerin tedavi başarısını artırmak amacıyla her ülkedeki sıklık ve korelasyonlarının ortaya konması önem arz etmektedir. Ülkemizde KHDAK onkogen sıklık ve korelasyonlarına dair yeterli veri bulunmamaktadır, tanı ve tedavi batılı toplumlara benzer olduğu varsayılarak düzenlenmektedir. Ülkemize ait verilerin oluşturulması, tanı ve tedavi stratejileri açısından klinisyene fayda sağlaması ve böylece tedavi başarısını artırabilmesi bakımından önemlidir.Bu amaçla çalışmamızda KHDAK tanılı olguların tümör parafin bloklarında onkogen oluşumuna sebep olan ve sık gözlemlenen mutasyonların sıklıklarının ve korelasyonlarının belirlenmesi amaçlanmıştır.

Materyal-Metot: Tanısı KHDAK olan toplam 80 hastaya ait parafin blok kesitlerinden genomik DNA izolasyonu yapılmıştır. Ticari mutasyon kitleri (Roche Diagnostics, Amoy Diagnostics) kullanılarak Cobas z (Roche Diagnostics) RT-PCR cihazında Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR), Kirsten sıçan sarkoma viral onkogen homoloğu (KRAS), v-Ras Nöroblastom viral onkogen homoloğu (NRAS), v-Raf Murine sarkoma viral onkogen homoloğu (BRAF), Fosfatidil inozitol-3-kinaz katalitik alfa polipertid (PIK3CA), İnsan Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü 2 (HER2) mutasyonları araştırılmıştır. 

Bulgular:80 olgunun 37’sinde toplam 38 mutasyon saptanmıştır. Olguların 7’sinde EGFR, 23’ünde KRAS, 6’sında PIK3CA, 1’inde BRAFve 1’inde NRASmutasyonu saptanmıştır. HER2 mutasyonu hiçbir olguda saptanmamıştır. KRASmutasyonu bulunan bir olguda PIK3CA mutasyonu birlikteliği saptanmıştır. 

Sonuç:Sonuçlarımız; Ülkemizde PIK3CAmutasyon sıklığı dışında batılı toplumların mutasyon profiline benzer bir profile sahip olduğumuzu göstermektedir. Elde ettiğimiz PIK3CA mutasyon sıklığı %7,5’tir ve literatürdeki gösterilen %1-4 aralığının üzerindedir. Sonuçlarımız doğrultusunda PIK3CAmutasyonlarının tanı ve tedavide daha fazla dikkate alınmasının tedavi başarısına katkı sağlayabileceğini düşünmekteyiz.

Keywords

• KHDAK,EGFR,KRAS,BRAF,PIK3CA,HER2,NRAS

References

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66:7‐30.
2. Tuononen K, Mäki-Nevala S, Sarhadi VK, Wirtanen A, Rönty M, Salmenkivi K, et al. Comparison of targeted next-generation sequencing (NGS) and real-time PCR in the detection of EGFR, KRAS, and BRAF mutations on formalin-fixed, paraffin-embedded tumor material of non-small cell lung carcinoma-superiority of NGS. Genes Chromosomes Cancer 2013;52:503–511.
3. Yamamoto H, Toyooka S, Mitsudomi T. Impact of EGFR mutation analysis in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2009;63:315–321.
4. Cheng L, Zhang S, Alexander R, et al. The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2011;7:519–541.
5. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177.
6. Ma BB, Hui EP, Mok TS. Population based differences in treatment outcome following anti- cancer drug therapies. Lancet Oncol 2010;11:75-84.
7. Wang L, Wheeler DA. Genomic sequencing for cancer diagnosis and therapy. Annu Rev Med 2014 ;65:33-48.
8. Tan DSW, Mok TSK, Rebbeck TR. Cancer Genomics: Diversity and Disparity Across Ethnicity and Geography. J Clin Oncol. 2016;34:91–101.

9. Lawrence M, Stojanov P, Polak P et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer associated genes. Nature 2013; 499(7457): 214–218.
10. Kris M, Johnson B, Berry L et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. J Am Med Assoc 2014; 311(19): 1998–2006.
11. Costa DB, Kobayashi S, Halmos B, et al. Bim mediates EGFR tyrosine kinase inhibitor induced apoptosis in non-small cell lung cancers and is linked to the resistance conferred by secondary EGFR mutations, T790M and the novel L747S. Abstract number LB-61. AACR 2007 meeting. 2007
12. GJ, Marks J, Pao W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2009;6(2):201–205.
13. Marchetti A, Felicioni L, Malatesta S, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol 2011;29:3574-3579
14. Barlesi F, Mazieres J, Merlio J-P, Debieuvre D, Mosser J, Lena H, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet Lond Engl. 2016;387:1415–26.
15. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497-1500
16. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A2004;101:13306-13311
17. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005;97:339-346
18. Al-Kuraya K, Siraj AK, Bavi P, et al. High epidermal growth factor receptor amplification rate but low mutation frequency in Middle East lung cancer population. Hum Pathol 2006;37:453-7.
19. Dearden S, Stevens J, Wu YL, et al. Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer: Meta-analyses by ethnicity and histology (mutMap) Ann Oncol. 2013;24:2371-2376
20. Buttitta F, Barassi F, Fresu G, et al. Mutational analysis of the HER2 gene in lung tumors from Caucasian patients: mutations are mainly present in adenocarcinomas with bronchioloalveolar features. Int J Cancer 2006;119:2586-91
21. Ohashi  K, Sequist  LV, Arcila  ME,  et al.  Characteristics of lung cancers harboring NRAS mutations.  Clin Cancer Res. 2013;19(9):2584-2591.
22. Samuels Y, et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304(5670):554.
23. Kawano O, Sasaki H, Endo K, et al. PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. Lung Cancer. 2006;54:209-215
24. Sequist  LV, Heist  RS, Shaw  AT,  et al.  Implementing multiplexed genotyping of non-small cell lung cancers into routine clinical practice.  Ann Oncol. 2011;22(12):2616-2624.
25. Ekinci S, Ilgin-Ruhi H, Dogan M, et al.  Molecular spectrum of PIK3CA gene mutations in patients with nonsmall-cell lung cancer in Turkey. Genet Test Mol Biomarkers. 2015;19:353-8.