GLP-1 Receptor Agonist Liraglutide Modulates the Oxidative Stress and SIRT1/PGC1 Alpha Levels on Liver Tissue in Ovariectomized Rats

Abstract

Aim: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), characterized by increased hepatic lipid accumulation, inflammation, and oxidative stress, is the most prevalent liver disease worldwide. Menopause is associated with an increased risk of developing NAFLD. The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor is present on human hepatocytes, and GLP-1 receptor agonists have a protective effect against liver steatosis and inflammation. Sirtuin 1 (SIRT1) and peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) are key regulators of hepatic lipid metabolism. This study aimed to determine whether liraglutide exerts a protective effect on the liver of ovariectomized rats through the SIRT1/PGC-1α pathway. Materials and Methods: Ovariectomized (OVX) rats were divided into two groups: a control group and a liraglutide-treated group. Liraglutide treatment lasted for five days at a dose of 150 µg/kg/day. Five days after litaglutid treatment, SIRT1 and PGC-1α levels, along with oxidative stress markers, were analyzed in the liver. SIRT1 and PGC-1α levels were measured using the ELISA method, while malondialdehyde (MDA), a marker of lipid peroxidation, and reduced glutathione (GSH) level were quantified spectrophotometrically. Additionally, liver tissues collected from the animals were stained with hematoxylin and eosin and evaluated histopathologically Results: In ovariectomized rats, decreased levels of SIRT1 and PGC-1α, along with microvesicular steatosis in liver tissue, apoptotic cellular changes, and heightened oxidative stress were observed (p=0.014). Conversely, in the liraglutide-treated groups, SIRT1 and PGC-1α levels were elevated compared to those in the OVX group, and histological changes showed improvement alongside reduced oxidative stress (p=0.036, p=0.05, respectively). Conclusion: This study suggests that fat metabolism is compromised in ovariectomized rats and that liraglutide treatment may confer protection against NAFLD by upregulating SIRT1 and PGC-1α expression in the liver and reducing oxidative stress.

Keywords

• Liraglutide
• Menopause
• Liver steatosis
• SIRT1
• PGC-1α

GLP-1 Reseptör Agonisti Liraglutid, Yumurtalıkları Alınmış Sıçanlarda Karaciğer Dokusunda Oksidatif Stresi ve SIRT1/PGC1 Alfa Düzeylerini Düzenler

Abstract

Amaç: Artmış hepatik lipid birikimi, inflamasyon ve oksidatif stres ile karakterize non alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH), dünya çapında en yaygın karaciğer hastalığıdır. Menopoz, NAFLD oluşum riskinin artmasıyla ilişkilidir. Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptörü insan hepatositlerinde bulunur ve GLP-1 reseptör agonistleri karaciğer yağlanmasına ve inflamasyona karşı koruyucu bir etkiye sahiptir. Sirtuin 1 (SIRT1) ve peroksizom proliferatör aktive reseptör-α (PPAR-α), hepatik lipid metabolizmasının temel düzenleyicileridir. Bu çalışma, liraglutidin SIRT1/PGC-1α yoluyla ovarektomize sıçanlarının karaciğeri üzerinde koruyucu bir etki gösterip göstermediğini belirlemeyi amaçlamıştır. Gereç ve Yöntemler: Ovarektomi (OVX) uygulanan sıçanlar iki gruba ayrıldı: Kontrol grubu ve liraglutid ile tedavi edilen grup. Liraglutid tedavisi 150 µg/kg/gün dozunda beş gün boyunca uygulandı. Beş günlük liraglutid tedavisi sonrasında, karaciğerde SIRT1 ve PGC-1α düzeyleri oksidatif stres belirteçleriyle birlikte analiz edildi. SIRT1 ve PGC-1α düzeyleri ELISA yöntemi kullanılarak ölçülürken, lipid peroksidasyonunun bir belirteci olan malondialdehit (MDA) ve indirgenmiş glutatyon (GSH) düzeyleri spektrofotometrik olarak belirlendi. Ek olarak, hayvanlardan toplanan karaciğer dokuları hemotoksilen eozin ile boyanarak histopatolojik değerlendirildi. Sonuçlar: Yumurtalıkları alınmış sıçanlarda, karaciğer dokusunda mikroveziküler steatoz, apoptotik hücresel değişiklikler ve artmış oksidatif stresle birlikte SIRT1 ve PGC-1α düzeylerinde azalma gözlemlendi (p=0.014). Tersine, liraglutid ile tedavi edilen grupta, SIRT1 ve PGC-1α düzeyleri OVX grubuna kıyasla yükseldi ve histolojik değişiklikler oksidatif stresin azalmasıyla birlikte iyileşme gösterdi (p=0.036 ve p=0.05). Sonuç: Bu çalışma, yumurtalıkları alınmış sıçanlarda yağ metabolizmasının bozulduğunu ve liraglutid tedavisinin karaciğerde SIRT1 ve PGC-1α ekspresyonunu artırarak ve oksidatif stresi azaltarak NAYKH’ye karşı koruma sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Keywords

• Liraglutid
• Menopoz
• Yağlı karaciğer
• SIRT1
• PGC-1α

References

1. 1. Xu, F., Li, Z., Zheng, X., Liu, H., Liang, H., Xu, H., Chen, Z., Zeng, K., & Weng, J. (2014). SIRT1 mediates the effect of GLP 1 receptor agonist exenatide on ameliorating hepatic steatosis. Diabetes, 63(11), 3637–3646. https://doi.org/10.2337/db14 0263
2. 2. Chen, L., Liu, Y., Tang, Z., Song, Z., Cao, F., Shi, X., Xie, P., Wei, P., & Li, M. (2022). Radix Angelica dahuricae extract amelio rates oestrogen deficiency-induced dyslipidaemia in ovariec tomized (OVX) rats by modulating the gut microbiota and bile acid signalling. Phytomedicine : International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology, 107, 154440. https:// doi.org/10.1016/j.phymed.2022.154440 3. Saigo, Y., Sasase, T., Uno, K., Shinozaki, Y., Maekawa, T., Sano, R., Toriniwa, Y., Miyajima, K., & Ohta, T. (2022). Establishment of a new nonalcoholic steatohepatitis model; Ovariectomy ex acerbates nonalcoholic steatohepatitis-like pathology in dia betic rats. Journal of Pharmacological and Toxicological Meth ods, 116, 107190. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2022.107190