Sirtuin 1 (SIRT1)’in Sinyal Ağlarının Kardiyovasküler Hastalıklar Üzerindeki Etkisi
Öz
Sirtuinler, hücrelerin metabolik düğümü içinde konumlanan ve NAD⁺'ya bağlı deaçilazlardır. Hemen hemen tüm türlerde bulunan bu protein ailesi evrimsel olarak oldukça korunmuştur. Proteomik çalışmalar, sirtuinlerin hücresel stres tepkisini koordine etmek amacıyla metabolik ağları düzenlediğini göstermektedir. Sirtuinlerin deregülasyonu, mitokondriyal fonksiyon bozukluklarıyla ilişkilidir ve diyabet, kardiyovasküler hastalıklar, nörodejenerasyon ve kanser gibi hastalıklarla ilişkilidir. Memelilerde yedi sirtuin geni (sirtuinler 1-7) tanımlanmıştır. Ancak bu proteinler, terminal yapılarındaki farklılıklar nedeniyle değişen etki mekanizmalarına sahiptirler.
Ele alacağımız SIRT1, çoklu substratların deasetilasyonu yoluyla birden fazla mekanizmayı düzenleyerek çok çeşitli fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde nemli rol oynar. Aynı zamanda hücresel yaşlanma süreçlerinin kontrolünde kritik rolü olan SIRT1’in eksikliği, oksidatif stres artışı ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimiyle ilişkilidir. Bu durum hücresel ve organ hasarına neden olup yaşlanma sürecini hızlandırmaktadır.
Kardiyovasküler hastalıklar, kalp ve damar sistemini etkileyen geniş bir hastalık yelpazesini kapsar. SIRT1, kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde önemli rol oynayan protein kompleksidir. Sirtuinlerin veya nikotinamid adenin dinükleotid (NAD⁺) replesyonunun aktivasyonu, yaşa bağlı kardiyovasküler ve metabolik hastalık modellerinde anjiyogenez, insülin duyarlılığı ve diğer sağlık yararlarını indükler. SIRT1, PPAR-γ, PGC-1α, FoxO, NF-κB ve p53 gibi farklı substratları deasetile edebildiğinden, inflamasyonu azaltma, kardiyomiyosit apoptozunu engelleme, miyokardiyal oksidatif strese karşı savunma, anti-miyokardiyal yeniden şekillendirme, miyokardiyal enerji dengesini koruma, otofajik temizliği destekleme ve telomer kısalmasını engelleme gibi çok yönlü kardiyovasküler biyolojik işlevlere sahiptir. Bu derlemede SIRT1'in kardiyovasküler korumada sinyal ağları olan eNOS, NF-κB, AMPK, FOXO, PGC1α, mTOR ve p53 ile ilişkileri ele alınmıştır. SIRT1'i aktive eden veya NAD⁺ seviyelerini artıran insan klinik denemeleri devam etmekte ve kardiyovasküler hastalıklarını iyileştirmesi açısından umut vaad etmektedir.
Anahtar Kelimeler
Kaynakça
- 1. Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38.
- 2. Michan S, Sinclair D. Sirtuins in mammals: insights into their biological function. Biochem J. 2007;404(1):1–13.
- 3. Poulose N, Raju R. Sirtuin regulation in aging and injury. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2015;1852(11):2442–55.
- 4. Tanner KG, Landry J, Sternglanz R, Denu JM. Silent information regulator 2 family of NAD-dependent histone/protein deacetylases generates a unique product, 1-O-acetyl-ADP-ribose. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(26):14178–82.
- 5. Feldman JL, Baeza J, Denu JM. Activation of the protein deacetylase SIRT6 by long-chain fatty acids and widespread deacylation by mammalian sirtuins. J Biol Chem. 2013;288(43):31350–56.
- 6. He W, Newman JC, Wang MZ, Ho L, Verdin E. Mitochondrial sirtuins: regulators of protein acylation and metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2012;23(9):467–76.
- 7. Matsushima S, Sadoshima J. The role of sirtuins in cardiac disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;309(9):H1375–82.
- 8. Gasser SM, Cockell MM. The molecular biology of the SIR proteins. Gene. 2001;279(1):1–16.
- 9. Frye RA. Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. Biochem Biophys Res Commun. 2000;273(2):793–98.
- 10. Nakagawa T, Guarente L. SnapShot: sirtuins, NAD, and aging. Cell Metab. 2014;20(1):192.
