İleri Meme Kanserinde ESR1 Mutasyon Çokluğunun Klinik Yorumu: Güncel Kanıtlar ve Pratik Yaklaşım

ESR1 ligand bağlanma bölgesi mutasyonları, hormon reseptörü pozitif/insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 negatif (HR-pozitif/HER2-negatif) ileri meme kanserinde aromataz inhibitörü tedavisi altında gelişen temel endokrin direnç mekanizmalarındandır. ctDNA analizlerinin klinik kullanımıyla aynı örnekte birden fazla ESR1 varyantı giderek daha sık saptanmaktadır; ancak bu çokluğun biyolojik kökeni, klinik anlamı ve tedavi kararlarındaki yeri tam tanımlanmamıştır. Bu anlatısal derleme, güncel kanıtları biyolojik, analitik ve klinik yönleriyle değerlendirerek kanıta dayalı bir yorum çerçevesi sunmaktadır. Mevcut veriler, aynı örnekte birden fazla ESR1 varyantının saptanmasının tek başına poliklonaliteyi göstermediğini; subklonal çeşitlenme, bileşik mutasyonlar, farklı metastatik odakların katkısı ve analitik yöntemlere bağlı görünürlük gibi farklı mekanizmalarla açıklanabileceğini göstermektedir. Erken translasyonel çalışmalar, yoğun endokrin tedavi görmüş hastalarda mutasyon çokluğunun sık olduğunu ortaya koyarken, güncel gerçek yaşam verileri ileri basamak hastalıkta dört veya daha fazla ESR1 değişikliğinin daha olumsuz klinik sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Buna karşılık SERENA-6 çalışmasında, erken camizestrant geçişiyle elde edilen progresyonsuz sağkalım etkisi tek mutasyon ve çoklu mutasyon (≥2 varyant) alt gruplarında yön ve büyüklük açısından benzer görünmüştür. Bu bulgular, mutasyon sayısının tek başına tedavi seçimini yönlendiren bir prediktif biyobelirteç olarak mevcut kanıtlarla doğrulanmadığını düşündürmektedir. Sonuç olarak ESR1 mutasyon çokluğu, günümüzde bağımsız bir tedavi belirteci olmaktan ziyade tümör evrimi ve endokrin direnç biyolojisi hakkında tamamlayıcı bilgi sağlayan bir biyobelirteç olarak değerlendirilmelidir. Klinik yorum; doğrulanmış ESR1 pozitifliği, varyant kimliği, varyant alel fraksiyonu, tümör fraksiyonu, örnekleme zamanı, önceki endokrin tedavi öyküsü ve eşlik eden moleküler değişikliklerle birlikte yapılmalıdır. Seri ctDNA izlemi, moleküler fazlama ve prospektif biyobelirteç temelli klinik çalışmalar, ESR1 mutasyon çokluğunun gerçek klinik değerinin belirlenmesinde temel araştırma alanlarını oluşturacaktır.

Ligand-binding domain mutations of ESR1 are among the principal mechanisms of endocrine resistance that emerge during aromatase inhibitor therapy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR-positive/HER2-negative) advanced breast cancer. With the increasing clinical use of circulating tumour DNA (ctDNA) testing, the detection of multiple concurrent ESR1 variants has become more frequent; however, the biological basis, clinical significance and therapeutic implications of mutation multiplicity remain incompletely understood. This narrative review critically evaluates current evidence regarding ESR1 mutation multiplicity from biological, analytical and clinical perspectives and proposes an evidence-based framework for its interpretation in clinical practice. Available evidence indicates that the presence of multiple ESR1 variants within the same sample should not be considered synonymous with polyclonality, as it may reflect subclonal diversification, compound mutations, contributions from distinct metastatic lesions or assay-dependent analytical visibility. Early translational studies demonstrated that mutation multiplicity is common in heavily endocrine-treated disease, whereas recent real-world analyses suggest that four or more ESR1 alterations may be associated with less favourable clinical outcomes in later treatment lines. In contrast, in SERENA-6, the progression-free survival effect associated with early switching to camizestrant appeared similar in direction and magnitude in the single-mutation and multiple-mutation (≥2 variants) subgroups. Collectively, these findings suggest that mutation count has not been validated by current evidence as a predictive biomarker for treatment selection. At present, ESR1 mutation multiplicity should be interpreted as a complementary biomarker reflecting tumour evolution and endocrine resistance rather than an independent determinant of therapeutic decision-making. Clinical interpretation should integrate confirmed ESR1 positivity with variant identity, variant allele fraction, tumour fraction, sampling time, previous endocrine benefit and coexisting molecular alterations. Serial ctDNA monitoring, molecular phasing and prospective biomarker-driven clinical studies are needed to define the true clinical value of ESR1 mutation multiplicity.