Rivaroksaban ve Laktoz Arasındaki Maillard Tipi İlaç-Yardımcı Madde Etkileşiminin Araştırılması: Stabilite ve in vitro Antikoagülan Aktivite Açısından Etkileri

Öz

İlaç–yardımcı madde etkileşimlerinin (DEI) incelenmesi, farmasötik formülasyon geliştirme sürecinin ön formülasyon aşamasında kritik bir unsurdur. Maillard reaksiyonu, özellikle karbonil grupları içeren ilaç molekülleri ile etkileşime giren amin içeren yardımcı maddelerde veya tersine durumda rapor edilmekte olup, toksik nitelikte olabilen ara ürünlerin oluşumuna yol açabilmektedir. Bu çalışma, Rivaroksaban (RVI) ile laktoz monohidrat (LT) arasındaki etkileşimi Maillard reaksiyonu aracılığıyla vurgulamaktadır. RVI, güçlü etkiye sahip oral bir antikoagülanttır. RVI–LT adüktü, RVI’nin LT ile borat tamponu (pH 9,2) içerisinde 60 °C’de 12 saat inkübe edilmesiyle hazırlanmıştır. Adükt oluşumu; UV–görünür spektroskopisi, Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopi, diferansiyel taramalı kalorimetri, yüksek performanslı sıvı kromatografisi ve sıvı kromatografi–kütle spektrometrisi gibi spektroskopik ve termal teknikler kullanılarak değerlendirilmiştir. In silico moleküler docking çalışmaları, adükt oluşumunun RVI’nin farmakolojik hedefi olan Faktör Xa’ya bağlanması üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla gerçekleştirilmiştir. Docking deneyleri, adüktün bağlanma aktivitesinde doğal RVI’ye kıyasla belirgin bir azalma olduğunu ortaya koymuş ve bu durum antikoagülan etkinlikte potansiyel bir düşüşe işaret etmiştir. Bu bulgular, Faktör Xa inhibisyonuna yönelik in vitro kromojenik substrat testleriyle desteklenmiş olup, adüktün daha düşük inhibitör aktivite gösterdiği belirlenmiştir. Mevcut çalışma, LT ile formüle edildiğinde RVI’nin Maillard tipi etkileşimlere duyarlılığını ortaya koymakta ve terapötik etkinliğin korunması amacıyla katı dozaj formlarında dikkatli yardımcı madde seçiminin gerekliliğini vurgulamaktadır.

Anahtar Kelimeler

• Rivaroksaban
• Maillard reaksiyonu
• ilaç-yardımcı madde etkileşimi
• in silico ve in vitro çalışma
• Faktör Xa inhibisyonu

Investigation of Maillard-Type Drug–Excipient Interaction Between Rivaroxaban and Lactose: Implications for Stability and in-vitro Anticoagulant Activity

Öz

The study of drug–excipient interactions (DEI) is a critical aspect of the preformulation stage in pharmaceutical formulation development. The Maillard reaction is particularly reported in amine-containing excipients interacting with drug molecules possessing carbonyl groups, or vice versa, forming intermediate products that may be toxic in nature. The present study highlights the interaction between Rivaroxaban (RVI) and lactose monohydrate (LT) through the Maillard reaction. RVI is an oral anticoagulant with potent activity. The RVI–LT adduct was prepared by incubating RVI with LT at 60 °C in borate buffer (pH 9.2) for 12 hours. The formation of the adduct was assessed using spectroscopic and thermal techniques such as UV–visible spectroscopy, Fourier-transform infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, high-performance liquid chromatography, and liquid chromatography–mass spectrometry. In silico molecular docking experiments were performed to evaluate the effect of adduct formation on the binding of RVI to its pharmacological target, Factor Xa. A significant loss of binding activity of the adduct, compared with native RVI, was revealed by docking experiments, indicating a potential reduction in anticoagulant potency. These were supported by in vitro chromogenic substrate assays for Factor Xa inhibition, with the adduct demonstrating reduced inhibitory activity. The present study identifies the susceptibility of RVI to Maillard-type interactions when formulated with LT, highlighting the imperative of prudent excipient selection in solid dosage forms to ensure therapeutic activity.

Anahtar Kelimeler

• Rivaroxaban
• Maillard reaction
• drug–excipient interaction
• in silico and in vitro study
• Factor Xa inhibition

Destekleyen Kurum

Kavaytri Bahinabai Chaudhari North Maharashtra University

Etik Beyan

Articles submitted to this journal have not been published in other periodicals or sent for publication. In addition, articles submitted to the journal, evaluated and accepted by the referees, cannot be withdrawn from the journal. Article is own research work of authors and their contribution

Kaynakça

1. Babazadeh miyandoab, A. A., Barghi, L., Yousefi, N., & Ghaderi, F. (2022). Evaluation of Ampicillin- Lactose Incompatibility Reactions at Solid-State Using Physicochemical Methods. Journal of Research in Applied and Basic Medical Sciences, 8(2), 69–74. https://doi.org/10.52547/rabms.8.2.69