Özel saklama koşulu gerektiren veya soğuk zincire tabi ilaçlar ve uygulamalar açısından değerlendirmeler

Öz

Soğuk zincir; sıcaklığa hassas bir tıbbi ürünün hammadde aşamasından ambalajlı nihai ürüne dönüşüp kullanıcıya ulaşıncaya kadar geçen sürede ruhsat sahibinin öngördüğü onaylanmış sıcaklık aralıkları içerisinde kalmasını sağlayan, depolama, taşıma ve dağıtımında uygulanan özel saklama koşuludur. Soğuk zincir uygulamasına tâbi ürünler; immünomodülatörler, hormonlar, enzimler, büyüme faktörleri, plazminojen aktivatörleri, koagülasyon faktörleri ve immünolojik ürünler şeklinde sınıflandırılabilir. Soğuk zincir uygulamalarının biyofarmasötik ürünün endüstride üretiminden, dağıtımına ve uygulanmasına kadar her aşamasında sağlanması gerekmektedir. Soğuk zincir kırılması durumunda ürünlerin uygulanması hasta sağlığı için risk oluştururken, bu ürünlerin bozularak atılması, üretiminde kullanılan hammaddelerin ve yöntemlerin maliyetli olması nedeniyle ülke ekonomisine zarar vermektedir. Biyofarmasötik ürünlerin, yapısında yer alan protein lerin kararsızlığı nedeniyle soğuk zincir uygulamasına ihtiyaç duyduğu saptanmıştır. Bu derlemede; biyolojik ve biyoteknolojik ürünlerin taşınması, saklanması ve dağıtımı sırasında aktivite kaybı yaşanmaması ve ürün kalitesinin her aşamada stabil kalması için uygulanan soğuk zincir koşulları kapsamlı olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, biyofarmasötik ürünlerin temel yapısı olan proteinlerin degredasyon yolları ve degredasyona neden olma koşullarının preparatlar üzerindeki etkileri incelenmiş, donma ve sıcaklığa maruziyetin protein stabilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bu kapsamda aşılardaki soğuk zincir uygulamaları, aşıların nakli ve saklanma koşulları açısından verilen örneklerle değerlendirilmiştir. Bunu takiben soğuk zincir yönetimi ile ilgili uluslararası düzenlemeler, kılavuzlar ve Türkiye’deki soğuk zincir uygulamalarına yer verilmiştir

Anahtar Kelimeler

• soğuk zincir, protein degredasyonu, liyofilizasyon, aşı, stabilite

Drugs subject to special storage conditions or cold chain and evaluation in terms of applications

Öz

Cold chain; is a special storage condition applied in the storage, transportation and distribution, which ensures that the temperature-sensitive medicinal product remains within the approved temperature ranges prescribed by the registration holder from the raw material stage to the packaged final product until reaching the user. Products subject to cold chain application can be classified as; immunomodulators, monoclonal antibodies, hormones, enzymes, growth factors, plasminogen activators, coagulation factors, immunological products. Cold chain applications determined by the authorities need to be supplied at every stage ranging from the industrial production, distribution and administration of biopharmaceutical products. While the application of products in case of cold chain breakage poses a risk to the patient health, the disruption of these products causes pecuniary damage to the country economy because of the use of expensive raw materials and methods in the production of these products. In this review, the cold chain conditions applied to biotechnological and biological products to avoid the loss of activity and to provide stability at every stage during transport, storage and distribution have been extensively assessed. Unlike synthetic drugs, her aşamada stabil kalması için uygulanan soğuk zincir koşulları kapsamlı olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, biyofarmasötik ürünlerin temel yapısı olan proteinlerin degredasyon yolları ve degredasyona neden olma koşullarının preparatlar üzerindeki etkileri incelenmiş, donma ve sıcaklığa maruziyetin protein stabilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bu kapsamda aşılardaki soğuk zincir uygulamaları, aşıların nakli ve saklanma koşulları açısından verilen örneklerle değerlendirilmiştir. Bunu takiben soğuk zincir yönetimi ile ilgili uluslararası düzenlemeler, kılavuzlar ve Türkiye’deki soğuk zincir uygulamalarına yer verilmiştir

Anahtar Kelimeler

• cold chain, protein degradation, lyophilization, vaccine, stability

Kaynakça

1. 1. Parenteral Drug Association Technical Report No. 39: Cold Chain Guidance for Medicinal Products: Maintaining the Quality of Temperature-Sensitive Medicinal Products through the Transportation Environment. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2005; 59: 1-12.
2. 2. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of The Council of 6 November 2001 on the Community Code Relating to Medicinal Products for Human Use. http://ec.europa.eu/ health//sites/health/files/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons2009/2001_83_cons2009_ en.pdf Erişim tarihi: 01.07.2017.
3. 3. Saka OM, Bozkır A. Eczacılıkta Yenilikler -2: Current and Future Approaches of Biomacromolecules: Formulation Design and Applications. Ankara University Faculty of Pharmacy Press No: 99, 2010; 117-42.
4. 4. Bozkır A, Saka OM. Multiple Emulsions: Delivery System for Antigens. In: Aserin A, eds. Multiple Emulsion: Technology and Applications. New Jersey: John Wiley & sons Inc, 2008.
5. 5. Saka OM, Bozkir A. Formulation and in vitro characterization of PEGylated chitosan and polyethylene imine polymers with thrombospondin-I gene bearing pDNA. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 2012; 100(4): 984-92.
6. 6. Bozkır A, Saka OM. Chitosan-DNA nanoparticles: effect on DNA integrity, bacterial transformation and transfection efficiency. J Drug Target, 2004; 12(5):281-8.
7. 7. Özbilgin N, Saka OM, Bozkır A. Preparation and In vitro In vivo Evaluation of Mucosal Adjuvant In situ Forming Gels With Diphtheria Toxoid. Drug delivery, 2013; 21(2): 140-147.
8. 8. Bozkır A, Hayta G. Preparation and Evaluation of Multiple Emulsions water-in-oil-in-water (w/o/w) as Delivery System for Influenza Virus Antigens. J Drug Target, 2004, 12(3): 157-64.

9. 9. Bozkır A, Hayta G, Saka OM. Comparison of biodegradable nanoparticles and multiple emulsions (water-in-oil-in-water) containing influenza virus antigen on the in vivo immune response in rats. Pharmazie, 2004, 59(9):723-5.
10. 10. Rader RA. (Re)defining biopharmaceutical. Nature Biotechnology, 2008; 26(7): 743-51.
11. 11. Groves JM. Pharmaceutical Technology, second edition, Taylor & Francis Group, 2006.
12. 12. ICH Q5C: Stability testing of Biotechnological/ Biological products, Annex to the tripartite ICH guideline for stability of new drug substance and products, 1995. https://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Quality/Q5C/Step4/Q5C_Guideline.pdf Erişim tarihi: 01.07.2017.
13. 13. Ratnaparkhi MP, Chaudhari SP, Pandya VA. Peptides and proteins in pharmaceuticals. International Journal of Current Pharmaceutical Research, 2011; 3(2): 1-9.
14. 14. Mathias SF, Franks F, Hatley RHM. The stabilization of proteins by freeze-drying and by alternative methods. In: Hider RC, Barlow D, eds. Polypeptide Protein Drugs: Preparation, Characterization and Formulation. Chichester: Ellis Horwood, 1991.
15. 15. Pierce Biotechnology, Protein stability and storage, Technical Resource Inc, USA, 2005. https:// www.researchgate.net/file.PostFileLoader.htm l?id=567af49b5cd9e3c4138b4567&assetKey=AS %3A309905293021184%401450898587197 Erişim tarihi: 15.12.2017.
16. 16. Nail SL, Jiang S, Chongprasert S, Knopp SA. Fundamentals of freeze drying. In: Nail SL and Akers MJ, eds. Development and Manufacturing of Protein Pharmaceuticals. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2002.
17. 17. Banga AK. Therapeutic peptides and proteins: formulation, processing, and delivery systems. Third edition. New York: CRC press, 2015.
18. 18. Walsh G. Proteins: biochemistry and biotechnology. Second edition. England: John Wiley & Sons Ltd, 2002.
19. 19. Devrim B, Bozkır A, Canefe K. Preparation and evaluation of PLGA microparticles as carrier for the pulmonary delivery of rhIL-2:I. Effects of some formulation parameters on microparticle characteristics. J Microencapsul, 2011; 28(6): 582-94.
20. 20. Spiers ID, Alpar HO, Eyles JE, Bozkır A, Wıllıamson ED. Studies the Co-encapsulatıon, Release and Integrity of Two Subunit Antigens: rV on and rF1 from Yersinia Pestis. J Pharm Pharmacol, 1999; 51: 991-7.
21. 21. Nguyen TH, Ward C. Stability characterization and formulation development of alteplase, a recombinant tissue plasminogen activator. In: Wang YJ, Pearlman R, eds. Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs. New York: Plenum Press, 1993.
22. 22. Yoshioka S, Aso Y, Izutsu K, Terao T. Aggregates formed during storage of beta-galactosidase in solution and in the freeze-dried state. Pharmaceutical Research, 1993; 10(5): 687-91.
23. 23. Izutsu, K, Yoshioka, S. Stabilization of protein pharmaceuticals in freeze-dried formulations. Drug Stability, 1995; 1: 11-21.