Viral Enfeksiyonlarda Otofaji

Yıl 2018, Cilt: 75 Sayı: 3, 291 - 304, 01.09.2018

Onur Ülgenalp B. Taylan Koç Tuba Çiğdem Oğuzoğlu

Öz

Viruslar hücre içi obligat parazit olmalarından ve birçok virus ailesinin farklı replikasyon stratejileri olmasından ötürü diğer mikroorganizmalara kıyasla hücre içi daha çok organel ve işlev ile yakın ilişkili olup bu mekanizmalar üzerinde etkileri mevcuttur. Bu etkilerin başında da hiç şüphesiz hücre ölüm mekanizmaları yer almaktadır. Viruslar ile yapılan replikasyon-patogenez çalışmalarında hücre ölümü olarak apoptoz ve nekroz üzerine pekçok çalışma yapılmıştır. Otofaji ise son yıllara kadar viral enfeksiyonlarda çok değerlendirilmemiş ama gündeme gelmesiyle viral enfeksiyonlarla ilişkisi araştırılmaya başlanmıştır. Otofaji “Auto” ve “Phagy”; kelime anlamı “kendi kendini yeme” ; hücrelerin çeşitli stres durumlarında kendilerini yok olmaktan korumak ve hemostazı devam ettirmek için kullandıkları katabolik bir süreç olup hücre bu süreçte ihtiyacı olan enerjiyi kendi öz kaynaklarını sindirerek elde eder. Otofaji; organizmada çift katlı membrana sahip vezikül oluşumu ile şekillenen ve makro-, mikro-, şaperon ilişkili- otofaji olmak üzere bugüne dek tanımlanmış üç çeşidi bulunan fizyolojik bir olaydır. Son yıllarda otofaji ve viral enfeksiyonlarla ilgili çalışmaların sayısında hızlı bir artış yaşanmasının sonucu olarak; otofaji ve viruslar arasındaki karşılıklı etkileşim, DNA veya RNA virusu ailesinde bulunan birçok virus türü için araştırma konusu olarak ilgi çekmiştir. Virusların otofaji mekanizmasını immünolojik yanıttan kaçabilmek ve viral yaşam döngülerini devam ettirebilmek adına nasıl kullandıkları ve viral patogenezin moleküler mekanizmalarında otofajinin yerinin sorgulanması temel çalışma konularını oluşturmaktadır. Bu araştırmalar ışığında elde edilen bilgilere göre; otofaji ve viruslar arasında iki tarafı keskin bir bıçağa benzetilebilecek bir ilişki bulunmaktadır. Hücre ölüm mekanizmalarından olan apoptoz ve nekrozdan farklı olarak bu fizyolojik olay; hücrenin stres durumunda oluşan besin ihtiyacına bir cevap olarak ortaya çıkacağı gibi, konakçı hücrenin bazı patojenlerden kurtulmak amacıyla başlattığı bir seri mekanizmayı da tetiklemektedir. Hatta bu olay, viruslar tarafından kendi lehlerine olacak şekilde replikasyonlarını başlatabilmek veya devam ettirebilmek ve viral zarflarının oluşumuna yardımcı olarak da kullanılmaktadır. Bu fizyolojik olay ile viruslar arasındaki ilişkiyi anlamaya yönelik bilgilerin sunulduğu bu derlemede; otofaji mekanizmaları, kullanılan yolaklar, otofajiyi uyaran ve başlatan proteinler, otofajinin çeşitli viruslar tek başına bir virus veya aynı aileden iki virus arasındaki etkileşim durumunda tarafından nasıl kullanıldığına yönelik bilgiler bulunmaktadır

Anahtar Kelimeler

otofaji, viral enfeksiyon, hücre ölümü

Autophagy in Viral Infections

Öz

Because of the fact that viruses are intracellular obligatory parasites and many virus families have different replication strategies, their intracellular interactions are more closely related to organelles and function than other microorganisms and they have effects on these functions. Undoubtedly, cell death mechanisms are located at the top of these effects. Many studies have been carried out on apoptosis and necrosis as cell death in replication-pathogenesis studies performed with viruses. Autophagy has not been evaluated in viral infections until recent years, however, by the fact that autophagy has become a popular topic in biotechnology, investigation of the relationship between autophagy and viral infections has been begun.Autophagy “Auto” and “Phagy”, meaning “self-eating” ; is a catabolic process that cells use to protect themselves from extinction in various stress situations and to maintain hemostasis, and the cell obtains the energy it needs by digesting its own resources. Autophagy; the organism is a physiological phenomenon with two types of membrane-shaped vesicle formation and three types of macro-, micro-, and chaperone-related autophagy up-to-date. As a result of a rapid increase in the number of studies on autophagy and viral araştırma konusu olarak ilgi çekmiştir. Virusların otofaji mekanizmasını immünolojik yanıttan kaçabilmek ve viral yaşam döngülerini devam ettirebilmek adına nasıl kullandıkları ve viral patogenezin moleküler mekanizmalarında otofajinin yerinin sorgulanması temel çalışma konularını oluşturmaktadır. Bu araştırmalar ışığında elde edilen bilgilere göre; otofaji ve viruslar arasında iki tarafı keskin bir bıçağa benzetilebilecek bir ilişki bulunmaktadır. Hücre ölüm mekanizmalarından olan apoptoz ve nekrozdan farklı olarak bu fizyolojik olay; hücrenin stres durumunda oluşan besin ihtiyacına bir cevap olarak ortaya çıkacağı gibi, konakçı hücrenin bazı patojenlerden kurtulmak amacıyla başlattığı bir seri mekanizmayı da tetiklemektedir. Hatta bu olay, viruslar tarafından kendi lehlerine olacak şekilde replikasyonlarını başlatabilmek veya devam ettirebilmek ve viral zarflarının oluşumuna yardımcı olarak da kullanılmaktadır. Bu fizyolojik olay ile viruslar arasındaki ilişkiyi anlamaya yönelik bilgilerin sunulduğu bu derlemede; otofaji mekanizmaları, kullanılan yolaklar, otofajiyi uyaran ve başlatan proteinler, otofajinin çeşitli viruslar tek başına bir virus veya aynı aileden iki virus arasındaki etkileşim durumunda tarafından nasıl kullanıldığına yönelik bilgiler bulunmaktadır

Anahtar Kelimeler

autophagy, viral infection, cell death

Kaynakça

• Jackson WT. Viruses And The Autophagy Pathway. Virology, 2015; 479: 450-6. 2.Tsukada M, Ohsumı Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS letters, 1993; 333 (1-2): 169-174.
• Harding, TM, Morano KA, Scott SV, Klionsky DJ. Isolation and characterization of yeast mutants in the cytoplasm to vacuole protein targeting pathway. J Cell Biol, 1995; 131 (3): 591-602.
• OncoTrust. https://www.drozdogan.com/2016- nobel-tip-odulu-otofaji-calismalari-ile- yoshinori-ohsumiye-verildi/ 25.12.2017). (Erişim Tarihi:
• Mizushima N, Komatsu M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell, 2011; 147 (4): 728-41.
• Büyük İ, Soydam-Aydın S, Aras S. Bitkilerin stres koşullarına verdiği moleküler cevaplar. Türk Hij Den Biyol Derg, 2012; 69 (2): 97-107.
• Gozuacik D, Kimchi A. Autophagy And Cell Death. Curr Top Dev Biol, 2007; 78: 217-45. Karadağ A. Otofaji: Programlı Hücre Ölümü. Ank Sağ Hiz Derg, 2016; 18 (2): 19-25.
• Shintani T, Klionsky DJ. Autophagy in health ve disease: a double-edged sword. Science. 2004; 306 (5689): 990-95.
• Kirkin V, McEwan DG, Novak I, Dikic I. A role for ubiquitin in selective autophagy. Mol Cell, 2009; 34: 259-69.
• Glick D, Barth S, Macleod KF. Autophagy: cellular ve molecular mechanisms. J Path, 2010; 221 (1): 3-12.
• Behrends C, Fulda S. Receptor proteins in selective autophagy. Int J Cell Biol, 2012; 673290: 1-9.
• Li WW, Li J, Bao JK. Microautophagy: lesser- known self-eating. Cell Mol Life Sci, 2012; 69 (7): 1125–36.
• Bejarano E, Cuervo AM. Chaperone-Mediated Autophagy. Proceed Am Thorac Soc. 2010; 7 (1): 29-39.
• Burch GE, Harb JM. Electronmicroscopic studies of viral pancreatitisin coxsackie B4 virus infected mice. Exp Mol Pathol, 1979; 31: 23–35.
• Suhy DA, Giddings TH, Kirkegaard K. Remodeling the endoplasmic reticulum by poliovirus infection and by individual viral proteins: an autophagy-like origin for virus-induced vesicles. J Virol, 2000; 74: 8953–65.
• Klein KA, Jackson WT. Human rhinovirus 2 induces the autophagic pathway and replicates more efficiently in autophagic cells. J Virol 2011; 85: 9651–54.
• Dreux M, Gastaminza P, Wieland SF, Chisari FV. The autophagy machinery is required to initiate hepatitis C virus replication. Proc Natl Acad Sci USA, 2009; 106: 14046–51.
• Panyasrivanit M, Khakpoor A, Wikan N, Smith DR. Co-localization of constituents of the dengue virus translation and replication machinery with amphisomes. J Gen Virol, 2009; 90(2):448–56.
• Mrigendra KSR, Karim A, Mahmoud FD, Lyle JB, Jason K, Adam DH et al. Both cytopathic ve non-cytopathic bovine viral diarrhea virus (BVDV) induced autophagy at a similar rate. Vet Immunol Immunopathol, 2017; 193: 1-9.
• Lussignol M, Queval C, Bernet-Camard MF, Cotte- Laffitte J, Beau I, Codogno P et al. The herpes simplex virus 1 Us11 protein inhibits autophagy through its interaction with the protein kinase PKR. J Virology, 2013; 87(2): 859-71.
• Sinha SC, Colbert CL, Becker N, Wei Y, Levine B. Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the γ-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11. Autophagy, 2008; 4(8): 989- 97.
• Beale R, Wise H, Stuart A, Ravenhill BJ, Digard P, Randow F. A LC3-interacting motif in the influenza A virus M2 protein is required to subvert autophagy and maintain virion stability. Cell Host Microbe, 2014; 15 (2): 239–47.
• Wong J, Zhang J, Si X, Gao G, Mao I, McManus BM, Luo H. Autophagosome supports coxsackievirus B3 replication in host cells. J Virol, 2008; 82(18): 9143-53.
• Hung CH, Chen LW, Wang WH, Chang PJ, Chiu YF, Hung CC et al. Regulation of autophagic activation by Rta of epstein-barr virus via the extracellular signal-regulated kinase pathway. J Virol, 2014; 88: 12133–45.
• Kyei GB, Dinkins C, Davis AS, Roberts E, Singh SB, Autophagy pathway intersects with HIV- 1 biosynthesis and regulates viral yields in macrophages. J Cell Biol, 2009; 186: 255–68.
• Liu B, Fang M, Hu Y, Huang B, Li N, Chang C, et al. Hepatitis B virus X protein inhibits autophagic degradation by impairing lysosomal maturation. Autophagy, 2014; 10: 416–30.
• Buckingham EM, Carpenter JE, Jackson W, Grose C. Autophagy and the effects of its inhibition on varicella-zoster virus glycoprotein biosynthesis and infectivity. J Virol, 2014; 88 (2): 890–902.
• Liang XH, Kleeman LK, Jiang HH, Gordon G, Goldman JE, Berry G et al. Protection against fatal Sindbis virus encephalitis by beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 1998; 72(11): 8586–96.
• Dong X, Levine B. Autophagy ve Viruses: Adversaries or Allies? J Innate Immun, 2013; 5(5): 480-93. Brandstadter JD, Yang Y. Natural Killer Cell Responses to Viral Infection. J Innate Immun 2011; 3: 274-9.
• López-Soto A, Bravo-San Pedro JM, Kroemer G, Galluzzi L, Gonzalez S. Involvement of autophagy in NK cell development and function. Autophagy, 2017; 13(3): 633-6.
• Raftery MJ, Wolter E, Fillatreau S, Meisel H, Kaufmann SH, Schonrich G. NKT cells determine titer ve subtype profile of virusspecific IgG antibodies during herpes simplex virus infection. J Immunol, 2014; 192 (9): 4294–302.
• Hwang S, Maloney NS, Bruinsma MW, Goel G, Dual E, Zhang L et al. NondegradativeroleofAtg5- Atg12/Atg16L1 autophagy protein complex in anti viral activity of inter feron gamma. CellHost Microbe, 2012; 11: 397–409.
• Moy RH, Gold B, Molleston JM, Schad V, Yanger K, Salzano MV et al. Antiviral autophagy restricts Rift Valley fever virus infection ve is conserved from flies to mammals. Immunity, 2014; 40: 51–65.
• Delorme-Axford E, Donker RB, Mouillet JF, Chu T, Bayer A, Ouyang Y et al. Human placental trophoblasts confer viral resistance to recipient cells. Proc Natl Acad Sci USA, 2013; 110: 12048– 53.
• Mateo R, Nagamine CM, Spagnolo J, Méndez E, Rahe M, Gale M et al. Inhibition of cellular autophagy deranges dengue virion maturation. J Virol, 2013; 87: 1312–21.
• Richards AL, Jackson WT. Intracellular Vesicle Acidification Promotes Maturation of Infectious Poliovirus Particles. PLoS Pathogens, 2012; 8(11): 1-15.
• Coyne CB, Bozym R, Morosky SA, Hanna SL, Mukherjee A, Tudor M et al. Comparative RNAi screening reveal shost factors in volved in Enterovirus infection of polarize dendothelialmonolayers. Cell Host Microbe, 2011; 9: 70–82.
• Zhang HT, Chen GG, Hu BG, Zhang ZY, Yun JP, He ML et al. Hepatitis B virus x protein induces autophagy via activating death-associated proteinkinase. J Viral Hepat, 2014; 21: 642–9.
• Li J, Liu Y, Wang Z, Liu K, Wang Y, Liu J etal. Subversion of cellular autophagy machinery by hepatitis B virus for viral envelopment. J Virol, 2011; 85 (13): 6319–33.
• Nowag H, Guhl B, Thriene K, Romao S, Ziegler U, Dengjel J et al. Macroautophagy proteins assist epstein barr virus production and getin corporated in to the virus particles. EBioMedicine, 2014; 1: 116–25.
• Duran JM, Anjard C, Stefan C, Loomis WF, Malhotra V. Unconventional secretion of Acb1 is mediated by autophagosomes. J Cell Bio, 2010; 188: 527–36.
• Bird SW, Maynard ND, Covert MW, Kirkegaard K. Nonlytic viral spread enhanced by autophagy components. Proc Natl Acad Sci USA, 2014; 111 (36): 13081-6.
• Gonzalez ME, Carrasco L. Viroporins. FEBS Letters, 2003; 552 (1): 28–34.
• Nayak DP, Balogun RA, Yamada H, Zhou ZH, Barman S. Influenza virus morphogenesis and budding. Virus Res, 2009; 143: 147–61.
• Dong Y, Zeng CQ-Y, Ball JM, Estes MK, Morris AP. The rotavirus enterotoxin NSP4 mobilizes intracellular calcium in human intestinal cells by stimulating phospholipase C-mediated inositol 1,4,5-trisphosphate production. Natl Acad Sci USA, 1997; 94 (8): 3960-5. Proc
• Crawford SE, Hyser JM, Utama B, Estes MK. Autophagy hijacked through viroporin-activated calcium/calmodulin-dependent kinase kinase-β signaling is required for rotavirus replication. Proc Natl Acad Sci USA, 2012; 109: 3405–13.