NRF2'nin Kanserde Stres Odaklı Sinyalleşme ve Metabolik Yeniden Programlamadaki Rolü

Yıl 2026, Cilt: 7 Sayı: 1, 1 - 18, 29.01.2026

Vida Pourteimoor , İlhan Yaylım

https://izlik.org/JA95GF36EC

Öz

Hücresel stress koşullarında hayatta kalma, çevresel değişiklikleri esnek ve uyarlanabilir yanıtlar hâline dönüştürebilen karmaşık bir sinyal iletim ağını gerektirir. Bu düzenleyici ağın merkezinde yer alan NRF2, redoks dengesi, metabolic yeniden programlama ve protein homeostazının sürdürülmesinde görevli temel transkripsiyonel programları koordineeden başlıca düzenleyici faktörlerden biridir. NRF2, tek başına işlev gören bir unsure olmaktan ziyade, stress salgılayıcıları ve bağlamal düzenleyicilerden oluşan daha geniş ve iskele-benzeri bir sistemin parçası olarak çalışır. Bu ağ içerisinde SESN2, ATF4, AMP ile AMPK, p62, AXIN, ve koşula özgü düzenleyiciler olan FN3K, HIF-1α, p21, p53 ve BACH1 yer almaktadır.
NRF2, çok çeşitli stres sinyallerine yanıt verebilir: Keap1'in tiol oksidasyonu ve p62'nin sekestrasyonu yoluyla oksidatif stresaltında stabilize edilir; ATF4 aracılığıyla indüklenen SESN2 üzerinden endoplazmik reticulum ve besin stresi koşullarında aktiveolur; ve lizozomda AXIN–LKB1–AMPK iskele kompleksi aracılığıyla enerji yetersizliğine uyumsağlar. Ayrıca, hipoksik koşullarda HIF-1α ile işbirliği içinde sinyal iletimi yoluyla etkinliği daha da hassas biçimde ayarlanır. NRF2'nin düzenlenmesinde dikkate değer bir yenilikise, FN3K tarafından gerçekleştirilen post-translasyonel deglikasyon mekanizmasıdır. Bu süreç, NRF2’nin sMAF proteinleri ve ARE’ler ile etkileşimini koruyarak transkripsiyonel etkinliğini yeniden kazandırır.
Bu bütünsel bakış açısı, NRF2'nin metabolic değişiklikler ve tumor mikroçevresine adaptasyon ile karakterize neoplazmalarda terapötik bir hedef olarak uygulanabilirliğini vurgulamaktadır.

Anahtar Kelimeler

NRF2 , stres , metabolic yeniden programlama , kanser , terapötikdirenç

The Role of NRF2 in Stress-Driven Signaling and Metabolic Reprogramming in Cancer

https://izlik.org/JA95GF36EC

Öz

Cellular survival under stress requires a sophisticated network of signaling pathways that integrate environmental cues into dynamic, adaptive responses. NRF2 arises as an integral regulatory nexus managing transcriptional pathways that are indispensable for upholding redox stability, metabolic flexibility, and the coherence of proteostasis. This comprehensive analysis elucidates a multifaceted regulatory network wherein NRF2 operates not as a singular entity, but rather as a crucial element within an extensive stress-responsive framework. Critical signal molecules fulfills a vital function in this regulatory framework, with key constituents encompassing SESN2, ATF4, AMPK, p62, and AXIN. The function of the network is additionally modulated by context-specific factors, which include FN3K, HIF-1α, p21, p53, and BACH1, thereby providing an extra layer of regulatory complexity.
We delineate the mechanisms through which NRF2 assimilates signals from a variety of origins—oxidative stress mediated by the thiol oxidation of Keap1 and the sequestration of p62, endoplasmic reticulum and nutrient stress through the induction of SESN2 driven by ATF4, energy scarcity via the AXIN–LKB1–AMPK scaffolding at lysosomes, and hypoxic signaling facilitated by the cooperation of HIF-1α. Importantly, we underscore a novel regulatory dimension that entails the post-translational deglycation of NRF2 by FN3K, which sustains its interaction with sMAF proteins and AREs, thereby reinstating its transcriptional efficacy.
This holistic viewpoint underscores the viability of NRF2 as a therapeutic target in neoplasms characterized by metabolic alterations and adaptation to the tumor microenvironment.

Anahtar Kelimeler

NRF2 , stress , metabolic reprogramming , cancer , therapeutic resistance

Kaynakça

• 1. Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-Nrf2-ARE pathway. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47(1):89–116.
• 2. Mitsuishi Y, Motohashi H, Yamamoto M. The Keap1–Nrf2 system in cancers: stress response and anabolic metabolism. Frontiers in oncology. 2012;2:200.
• 3. Kansanen E, Kuosmanen S, Leinonen H, Levonen A. The Keap1-Nrf2 pathway: mechanisms of activation and dysregulation in cancer. Redox Biol 1: 45–49. 2013.
• 4. He F, Ye B, Wu X, Pan J, Wang J, Wang X. CHFR promotes metastasis of human gastric carcinoma by activating AKT and ERK via NRF2-ROS axis. BMC gastroenterology. 2023;23(1):114.
• 5. Sykiotis GP, Bohmann D. Stress-activated cap'n'collar transcription factors in aging and human disease. Science signaling. 2010;3(112):re3–re.
• 6. Kang M-I, Kobayashi A, Wakabayashi N, Kim S-G, Yamamoto M. Scaffolding of Keap1 to the actin cytoskeleton controls the function of Nrf2 as key regulator of cytoprotective phase 2 genes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004;101(7):2046–51.
• 7. de la Vega MR, Chapman E, Zhang DD. NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer cell. 2018;34(1):21–43.