X’e Bağlı Resesif Geçiş Gösteren Herediter Spastik Paraparezili Bir Türk Ailesi

Yıl 2018, Cilt: 40 Sayı: 3, 122 - 124, 01.09.2018

Dilcan Kotan , Saadet Sayan Aslı Aksoy Gündoğdu

https://doi.org/10.20515/otd.295831

Öz

Editöre Mektup,

Erişkin yaşa dek
tanı almamış, aynı aileden altı erkek bireyin etkilendiği herediter spastik
paraparezi (HSP) olgularını tanımladık. Bu yazıda, ender görülen bu hastalığın
bulguları ve genetik teşhisinin ülkemizde zorlukları hakkındaki görüşlerimizi
literatür eşliğinde sunuyoruz.

HSP, alt ekstremite
kaslarında güçsüzlük ve spastisite ile semptom veren, progresif seyirli nadir
bir nörojeneratif hastalıktır (1). Klinik ve genetik olarak heterojenite
gösterir. Fenotipe göre "saf" HSP ve "komplike" HSP olarak
iki geniş gruba ayrılır. Genetik olarak otozomal dominant, otozomal resesif,
mitokondrial veya X’ e bağlı resesif gibi çeşitli kalıtsal geçiş özellikleri
tespit edilebilir (2). Genellikle otozomal dominant geçişli olmasına rağmen,
akraba evliliklerinin sıklıkla görüldüğü toplumlarda resesif tip de sıklıkla
ortaya çıkmaktadır.

Hastalığın klinik
tablosu, kortiko-spinal traktusun uzunluğa bağımlı dejenerasyonuna bağlıdır.
Öncelikle alt ekstremiteleri innerve eden en uzun lifler etkilenmiştir.
Karakteristik olarak, alt ekstremite kas güçsüzlüğü, spastisite ve ekstansör
plantar ortaya çıkmaktadır. Bunun yanında birçok olguda, ataksi, ağır
amiyotrofi, optik atrofi, pigmenter retinopati, mental retardasyon,
ekstrapiramidal bulgular, demans, sağırlık, iktiyozis, periferal nöropati ve
epilepsi gibi bulgular eşlik edebilmekte ve bu grup olgular komplike HSP olarak
adlandırılmaktadır (3).

Bu yazıda, ikinci dekaddan sonra sağ bacakta
incelme ve ağrı ile semptomatik olan, ilerleyici yürüme güçlüğüne sahip 41
yaşındaki erkek hastamız ailesindeki bireylerle birlikte incelendi. Olgunun
detaylı nörolojik ve fizik muayene bulguları, laboratuvar testleri, görüntüleme
özellikleri, elektrofizyolojik ve genetik incelemeler ile birlikte
değerlendirildi. İndeks olgumuz ve ailesindeki etkilenmiş altı erkekte
mitokondriyal geçiş düşündürdü (Şekil 1).

İndeks olgumuz,
ikinci dekaddan sonra farkettiği sağ bacakta incelme, ve son altı ayda ortaya
çıkan bacaklarda ağrı ve ilerleyici yürüme güçlüğü ile kliniğimize başvurdu. Öz
geçmişinde özellik yoktu. Anne ve babası aynı köyden idi, ancak aralarında
akrabalık yoktu. Ailesinde babada, üç amcada ve dedede yürüme güçlüğü olduğu
öğrenildi. Nörolojik muayenesinde; yüksek damak, paraparezi (4/5 motor kuvvet),
bilateral alt ekstremitelerde belirgin atrofi, ,
gastroknemius kaslarında psödohipertrofi dikkat çekmekteydi.  Bilateral pes-cavus, çekiç parmak ve
spastisite, spastik yürüyüş, dört ekstremitede artmış derin tendon refleksleri,
bilateral ekstansör taban cildi refleksi mevcuttu. Kas gücü kaybı veya duyusal bulguları yoktu. Kranyal ve spinal
görüntülemesi normal, serum kreatinin kinaz (CK) düzeyi 63 (N: 20-200 mU/L)
idi. Akrabaları arasında 96 yaşındaki anneanne, 72 ve 68 yaşındaki halaları ve
annesinin nörolojik muayenesi normal idi. 54 yaşındaki babanın yüksek damak,
sol alt ekstremitesinde hafif spastisite ve derin tendon reflekslerinin canlı
olması dışında nörolojik muayenesi doğal idi. 7-8 yıldır yürüme güçlüğü yaşayan
61 yaşındaki amcanın nörolojik muayenesinde, alt ekstremitede belirgin spastisite,
dört ekstremitede canlı derin tendon refleksleri ve bilateral ekstansör taban
cildi refleksi mevcut olup, yürüyüş spastik idi. 4-5 yıldır yürüme güçlüğü
yaşayan 60 yaşındaki amcanın nörolojik muayenesinde; torakal kifoskolyoz,
yüksek damak, alt ekstremitede hakim spastisite mevcuttu ve derin tendon
refleksi dört ekstremitede canlı, taban cildi bilateral lakayt idi. 3-4 yıldır
yürüme güçlüğü yaşayan 51 yaşındaki amcanın nörolojik muayenesinde; yüksek
damak, hafif spastik yürüyüş dışında özellik yoktu. Hastalık öyküsü olan diğer
amcaya ulaşılamadı.

HSP tanısı; normal nörolojik gelişimi takip eden,
alt ekstremitede hakim spastisite, kas güçsüzlüğü, hiperrefleksi ve ekstansör
plantar yanıtın varlığı, olası edinsel nedenlerin dışlanması ve/veya aile öyküsünün
varlığı ile konulmaktadır. İncelediğimiz altı olguda HSP ile uyumlu nörolojik
muayene bulguları mevcuttu.

HSP genleri
tarafından kodlanan proteinler, hücre içi membran ve protein akışında, aksonal
transportta, hücre iskeleti düzenlenmesinde ve mitokondriyal işlevlerde rol
alır. Spastik paraparezi 7 (SPG7) ve SPG13 mitokondrial hastalıklar
grubundandır (4). Pedigri değerlendirildiğinde hastalığın mitokondriyal
kalıtıldığı düşünülen ve genetik incelemeye yönlendirilen olgularımızın ekzom
analizi sürmektedir.

HSP’de klinik
bulgular genellikle 3-5. dekadda başlar. Bulgular saf HSP ile uyumlu
olabileceği gibi ek nörolojik veya sistemik bulgular da görülebilir.  Sıklıkla İtalyan ve Fransız ailelerde
tanımlanmıştır. Piramidal bulgular yanı sıra, beyin sapı bulguları, derin duyu
bozukluğu, alt ekstremitelerde belirgin güçsüzlük, pes kavus, skolyoz gibi
iskelet deformiteleri de görülebilir (4,5). Serum CK düzeyleri artabilir,
kranyal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) serebral veya serebellar atrofi
görülebilir. Bizim indeks olgumuzda ve ailesindeki bireylerde CK düzeyi ve
nörogörüntüleme bulguları normal idi.

HSP ayırıcı tanısında spinal kord hasarlanmaları,
infeksiyöz, iskemik, metabolik, inflamatuvar myelopatiler göz önünde
bulundurulmalıdır (3). Biz de indeks olgumuz ve diğer incelediğimiz aile
bireylerinde, öykü ve klinik değerlendirme, vitamin B12, folik asit, ferritin
düzeyleri gibi laboratuvar testleri, kranyal ve servikal MRG ile olası edinsel
nedenleri dışladık.

Klinik yansımalar ve genetik özellikler birlikte
incelendiğinde, bölgeler arasında dağılım farklılığı olmakla birlikte, yalnızca
spastisite ile seyreden vakalar çoğunlukla OD geçiş gösterirken, komplike
vakalar genellikle OR geçiş göstermektedir (6). Bizim altı HSP olgumuz saf HSP
formunda idi. Her kuşakta hastalık ortaya çıkmıştı ancak hiç etkilenmiş kadın
olmaması nedeniyle mitokondriyal geçiş düşünüldü ve genetik incelemeye
yönlendirildi. 

Moleküler biyoloji ve nörogenetik alanında son on
yıldaki ilerlemeler ile günümüzde HSP ile ilgili yüze yakın genetik lokus ve
gen tanımlanmıştır ve çalışmalar devam etmektedir (6). Bu kadar geniş genetik
yelpazeye sahip olması hastalığın tanı konma sürecini uzatmakta ve zaman zaman
eldeki imkanlar yetersiz kalmaktadır. 

Anahtar Kelimeler

HSP, X Resesif, Genetik, Aile

Kaynakça

• Kaynaklar:
• 1) Fink JK. Advances in hereditary spastic paraplegia. Curr Opin Neurol 1997: 10: 313–318.
• 2) Finsterer J, Loscher W, Quasthoff S, et al. Hereditary spastic paraplegias with autosomal dominant, recessive, X-linked or maternal trait of inheritance. J Neurol Sci 2012;318:1-18.
• 3) Fink JK. Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms. Acta Neuropathol 2013;126:307-28.
• 4) Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease. Cell 1998;93: 973.
• 5) Fontaine B, Davoine C.-S, Durr A, et al. A new locus for autosomal dominant pure spastic paraplegia, on chromosome 2q24-q34. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66:702.
• 6) S. Klebe, G. Stevanin, C. Depienne. Clinical and genetic heterogeneity in hereditary spastic paraplegias: from SPG1 to SPG72 and still counting. Rev Neurologique 2015;171(6):505-30.