Electronic and topological investigation of antitubercular tryptanthrin analogues and their interaction with the enoyl-ACP reductase

Öz

Objective: This study aimed to investigate the structure-antitubercular activity relationships of a series of tryptanthrin analogues and the binding mechanisms of these analogues with InhA, Mycobacterium tuberculosis enoyl-acyl carrier protein (enoyl-ACP) reductase. Methods: Structure-activity relationships were investigated by using Electronic-Topological Method combined with Neural Networks (ETM-NN). Binding energies and non-covalent interactions stabilizing the ligand-InhA complex were obtained from the results of molecular docking. To assess these interactions, frontier molecular orbital analysis of the ligand-InhA complexes were also analysed. Results: The results of the ETM-NN application to the series of compounds in view are pharmacophoric and anti-pharmacophoric molecular fragments, which are characteristic of the class of compounds demonstrating activity against Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv. The statistical characteristics of five pharmacophores (Phi) and five anti-pharmacophores (APhi) entering the forecasting system, are 0.90 and 0.86, correspondingly. Analysis of the electron density distribution has shown that the more effective binding with receptor was observed for active compounds. Conclusions: A system of prognosis for the anti-tubercular activity of Mycobacterium tuberculosis H37Rv was developed on the base of the pharmacophores found, docking results, and electronic structure calculations. This prognosis system allows for designing of new potent antitubercular drugs. Keywords: Tryptanthrin analogues, mycobacterium tuberculosis H37Rv, InhA electronic-topological method, molecular docking, density functional theory

Anahtar Kelimeler

• Tryptanthrin analogues
• mycobacterium tuberculosis H37Rv
• InhA
• electronic-topological method
• molecular docking
• density functional theory

Antitüberküloz Triptantrin analoglarının elektronik ve topolojik özelliklerinin ve enoil-ACP redüktaz ile etkileşimlerinin in silico yöntemlerle incelenmesi

Öz

Amaç Bu çalışmanın amacı, bir dizi triptantrin analogunun yapı-antitüberküler aktivite ilişkilerini ve bu analogların Mycobacterium tuberculosis enoyl-acyl taşıyıcı protein (enoyl-ACP) redüktaz (InhA) ile bağlanma mekanizmalarını incelemektir. Yöntem Yapı-aktivite ilişkileri, Sinir Ağlarıyla Birleştirilmiş Elektronik-Topolojik Yöntemle (ETM-NN) incelenmiştir. Ligand-InhA kompleksinin stabilizasyonunda rol oyanayan kovalent olmayan etkileşimler ve bağlanma enerjileri, moleküler kenetlenme yöntemi ile elde edilmiştir. Ligand-InhA kompleksleri arasındaki bu etkileşimler, sınır moleküler orbital analizleri ile de değerlendirilmiştir. Bulgular İnceleme altındaki bileşikler serileri üzerine ETM-NN yönteminin uygulaması sonucunda Mycobacterium tuberculosis H37Rv suşuna karşı aktivite gösteren bileşiklerin karakteristik farmakoforik ve anti-farmakoforik moleküler fragmanları tespit edilmiştir. Aktivite tahmin sistemine giren beş farmakofor (Phi) ve beş anti-farmakoforun (APhi) istatistiksel özellikleri sırasıyla 0.90 ve 0.86 olarak elde edilmiştir. Elektron yoğunluğu dağılımı analizleri, aktif bileşiklerin reseptörle daha etkili bağlandığını ortaya koymuştur. Sonuçlar Tespit edilen farmakofor gruplar, kenetlenme sonuçları ve elektronik yapı hesaplamalarına dayalı olarak, Mycobacterium tuberculosis H37Rv'nin anti-tüberküler aktivitesi için bir prognoz modeli geliştirilmiştir. Bu prognoz sistemi, yeni potansiyel antitüberküler ilaçların tasarımı aşamasında kullanılabilecektir. Anahtar Kelimeler: Triptantrin analogları, Mycobacterium tuberculosis H37Rv, InhA elektronik-topolojik yöntem, moleküler kenetlenme, yoğunluk fonksiyoneli teorisi

Anahtar Kelimeler

• Triptantrin analogları
• Mycobacterium tuberculosis H37Rv
• InhA
• Elektronik-topolojik yöntem
• Moleküler kenetlenme
• Tryptanthrin analogues

Kaynakça

1. 1. Bagcchi S. WHO's Global Tuberculosis Report 2022. The Lancet Microbe. 2023;4(1):e20. doi:10.1016/S2666-5247(22)00359-7
2. 2. Bergman J, Lindström J-O, Tilstam U. The structure and properties of some indolic constituents in Couroupita guianensis aubl. Tetrahedron. 1985;41(14):2879-2881. doi: 10.1016/S0040-4020(01)96609-8