P-16 expression in neuroendocrine tumors of the stomach

Öz

Background and Aims: Gastrointestinal neuroendocrine tumors are rarely seen tumors of the gastrointestinal tract. Stomach-localized neuroendocrine tumors account for just 6% of the so-called tumors. The World Health Organization classifies these tumors into three groups based on their histopathological features, as follows: well-differentiated neuroendocrine tumor, well-differentiated neuroendocrine carcinoma and poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma. While well-differentiated neuroendocrine tumors have significantly good prognosis, poorly-differentiated neuroendocrine carcinomas have a highly malignant course. Because there is no histological difference between a well-differentiated endocrine tumor and a carcinoma, a useful marker is needed in order to reveal the tumor behavior. This research aimed to investigate the presence of P-16 expression in tumors of the stomach, which show some similarities to lung small cell carcinoma, in which P-16 has been found to be a helpful guide. Materials and Methods: Toward this aim, 20 cases who underwent surgical stomach resection or endoscopic polypectomy from 2004-2008 were retrospectively analyzed and included in the study. P-16 expression of the cases was calculated as a percentage (%). Results: Among the 20 patients, 15 (75%) had well-differentiated neuroendocrine tumor, whereas 2 (10%) had well-differentiated neuroendocrine carcinoma and 3 (15%) had poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma. P-16 scores were found to be 14.4%, 15% and 90%, respectively. Although no statistical difference was found between well-differentiated neuroendocrine tumor and well-differentiated neuroendocrine carcinoma regarding P-16 expression, a significant difference was observed with poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma (p=0.007, MannWhitney U test) No correlation was found between P-16 expression and clinicopathological features like age, sex, location of the tumor in the stomach, invasion, atrophy, intestinal metaplasia, endocrine cell hyperplasia, multicentric configuration, and capacity for relapse. Conclusion: In conclusion, overexpression of P-16 may provide support in differentiating tumors with low malignant potential from the highly potential ones, especially in small endoscopic biopsies in which a limited number of tumor cells are being observed. However, these tumors, rarely seen and mostly known as having a low malignant potential, should be investigated in multicenter studies and with longer follow-up periods.

Anahtar Kelimeler

• P-16, neuroendocrine tumor, poorly differentiated neuroendocrine tumor, well differentiated neuroendocrine tumor, stomach

Midenin nöroendokrin tümörlerinde P-16 ekspresyonu

Öz

Giriş ve Amaç: Gastrointestinal nöroendokrin tümörler, gastrointestinal kanalın nadir görülen tümörleridir. Mide yerleşimli nöroendokrin tümörler ise tüm gastrointestinal nöroendokrin tümörler'ler içerisinde %6 gibi çok daha küçük bir grubu oluşturur. Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında bu tümörler histopatolojik özelliklerine göre iyi diferansiye nöroendokrin tümör, iyi diferansiye nöroendokrin karsinom ve az diferansiye nöroendokrin karsinom olmak üzere üç gruba ayrılır. İyi diferansiye nöroendokrin tümörler genellikle çok iyi prognoza sahipken az diferansiye nöroendokrin karsinomlar yüksek derecede malign biyolojik davranış sergiler. İyi diferansiye endokrin tümör ile karsinom arasında histolojik düzeyde belirgin bir fark olmaması nedeniyle tümör davranışını öngörme konusunda yol gösterecek bir belirteç saptanmasına ihtiyaç vardır. Bu çalışmanın amacı, mide nöroendokrin tümörleriyle benzer özellikler gösteren, akciğerin nöroendokrin tümörlerinde yol gösterici olabildiği saptanan P-16 ekspresyonunun mide tümörlerindeki varlığını ve spektrum içerisindeki ekspresyon farklılıklarını ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: Bu amaçla, 2004-2008 yılları arasında, primer mide nöroendokrin tümörü olan hastalar geriye dönük olarak taranarak endoskopik polipektomi veya cerrahi mide rezeksiyonu uygulanan 20 hasta çalışmaya dahil edildi. Olguların P-16 ekspresyonu (%) olarak değerlendirildi. Bulgular: Olguların 15'inde (%75) iyi diferansiye nöroendokrin tümör, 2'sinde (%10) iyi diferansiye nöroendokrin karsinom, 3'ünde (%15) az diferansiye nöroendokrin karsinom saptandı. P-16 skorları sırasıyla %14,4, %15, %90 olarak bulundu. İyi diferansiye nöroendokrin tümör ile iyi diferansiye nöroendokrin karsinom arasında P-16 ekspresyonunda istatistiksel bir fark olmamasına karşın az diferansiye nöroendokrin karsinom ile arasında anlamlı farklılık saptandı (p=007 Mann Whitney U testi). Yaş, cinsiyet, tümörün midedeki yerleşimi, invazyon derinliği, atrofi, intestinal metaplazi, endokrin hücre hiperplazisi, multisentrik olması, nüks oluşturma kapasitesi gibi kliniko-patolojik veriler ile P-16 ekspresyonu arasında bir korelasyon saptanmadı. Sonuç: P-16 overekspresyonu, düşük malignite potansiyeli olan tümör ile yüksek dereceli bir tümörü ayırmada özellikle sınırlı sayıda tümör hücresinin izlendiği küçük endoskopik biyopsilerde ve sınırdaki vakalarda patoloğa karar verme aşamasında destek sağlayabilir. Ancak nadir görülen ve çoğunun düşük malignite potansiyeli olduğunu bildiğimiz bu tümör grubunun, çok sayıda merkezin katıldığı hastaların uzun süre izlendiği çalışmalar ile değerlendirilmesi gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler

• P-16, nöroendokrin tümör, az diferansiye nöroendokrin, iyi diferansiye nöroendokrin, mide

Kaynakça

1. Hemminki K, Li X. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors. A nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2001; 92: 2204-10
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934-5
3. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids: small tumor or larger problem? Am J Gastroenterol 2004; 99: 23-32.
4. Gilligan CJ, Lawton GP, Tang LH, et al. Gastric carcinoid tumors: the biology and therapy of an enigmatic and controversial lesion. Am J Gastroenterol 1995; 90: 338-5
5. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological typing of endocrine tumours. WHO International Histological Classification of Tumours 2000; 2nd ed. Berlin Springer
6. Lowe SW, Sherr CJ. Tumor suppression by Ink4a-Arf: progress and puzzles. Curr Opin Genet Dev 2003; 13: 77-83
7. Walworth NC. Cell-cycle checkpoint kinases: checking in on the cell cycle. Curr Opin Cell Biol 2000; 12: 697-704.
8. Bartek J, Lukas J. Mammalian G1- and S-phase checkpoints in response to DNA damage. Curr Opin Cell Biol 2001; 13: 738-4 Armes JE, Lourie R, de Silva M, et al. Abnormalities of the RB1 pathway in ovarian serous papillary carcinoma as determined by overexpression of the p16(INK4A) protein. Int J Gynecol Pathol 2005; 24: 363-8.

9. Muthusamy V, Hobbs C, Nogueira C, et al. Amplification of CDK4 and MDM2 in malignant melanoma. Genes Chromosomes Cancer 2006; 45: 447-54.
10. Cui X, Shirai Y, Wakai T, et al. Aberrant expression of pRb and p16(INK4), alone or in combination, indicates poor outcome after resection in patients with colorectal carcinoma. Hum Pathol 2004; 35: 1189-95
11. Beasley MB, Lantuejoul S, Abbondanzo S, et al. The p16/cyclin D1/Rb pathway in neuroendocrine tumors of the lung. Hum Pathol 2003; 34: 136-42.
12. Heinsohn S, Evermann U, Zur Stadt U, et al. Determination of the prognostic value of loss of heterozygosity at the retinoblastoma gene in osteosarcoma. Int J Oncol 2007; 30: 1205-14.
13. Igarashi T, Jiang SX, Kameya T, et al. Divergent cyclin B1 expression and Rb/p16/cyclin D1 pathway aberrations among pulmonary neuroendocrine tumors. Mod Pathol 2004; 17: 1259-67
14. Yuan J, Knorr J, Altmannsberger M, et al. Expression of p16 and lack of pRB in primary small cell lung cancer. J Pathol 1999; 189: 358-62.
15. Li AF, Tsay SH, Liang WY, et al. Clinical significance of p16INK4a and p53 overexpression in endocrine tumors of the gastrointestinal tract. Am J Clin Pathol 2006; 126: 856-65.
16. Li AF, Li AC, Tsay SH, et al. Alterations in the p16INK4a/cyclin D1/RB pathway in gastrointestinal tract endocrine tumors. Am J Clin Pathol 2008; 130: 535-42