Serebral Kavernöz Malformasyonların Moleküler ve Genetik Temelleri

Öz

Amaç: Serebral kavernöz malformasyonlar SKM santral sinir sisteminde ölümcül hemorajik inmelere ve fokal nörolojik sorunlara neden olma eğilimi gösteren damarsal lezyonlardır. Bu malformasyonlar, ilgili genlerinden birisinde oluşacak fonksiyon kaybı mutasyonlarıyla ortaya çıkmakta olup; büyük çoğunlukta sporadik olmasına rağmen ailesel kalıtımla da ortaya çıktığı genetik çalışmaların sonuçlarıyla da belirtilmektedir. Gereç ve Yöntemler: SKM ve ilgili genlerin moleküler ve genetik özelliklerini değerlendirerek hastalığın mekanizmalarının aydınlatılmaya çalışılması amaçlanmaktadır.Bulgular: İnsan üzerinde yapılan genetik çalışmalar bu hastalığın üç gen bölgesi ile bağlantısı olduğunu göstermiş; bunlar; KRIT1 KREV1 - RAP1A interaction trapped-1 veya CCM1 , CCM2 OSM veya Osmo-sensing scaffold for MEKK3 ve PDCD10 Programmed cell death 10 veya CCM3 genleri olarak belirlenmiştir. Bu genlerin eksprese ettikleri proteinler, tek başlarına işlev sahibi olmalarının yanında birlikte görev aldıkları üçlü kombine yapılarıyla da hücre-hücre bağlantılarında, hücrenin migrasyonu ve apoptozunda önemli görevleri üstlenmektedirler. Özellikle endotel hücrelerinde ortaya çıkan bu sorunlar merkezi sinir sisteminde ciddi etkilerle kendini göstermektedir.Sonuç: SKM ile ilişkili genler ve proteinlerin görevlerinin detaylı olarak aydınlatılması, birçok hastalığın temelinde de etkin rol oynayabileceği fikrini desteklemektedir. Özellikle hücre-hücre bağlantıları, hücrenin migrasyonu ve ölümü gibi önemli basamakların işlemesindeki rolleri, bu proteinlerin önemini anlamamıza olanak sağlayacak ve konuyla ilgili literatürün gelişmesine ışık tutacaktır

Anahtar Kelimeler

• CCM1, CCM2,CCM3, Serebral kavernöz malformasyon

Molecular and Genetic Basis of Cerebral Cavernous Malformations

Abstract

Objective: Cerebral Cavernous Malformations CCM are vascular lesions that can cause potentially lethal focal neurologic problems and hemorrhagic stroke. Loss of function mutations in the relevant genes emerge sporadically or with familial inheritance.Material and Methods: The aim of the study was to determine the molecular and genetic basis of CCMs and their known roles in cells.Results: Genetic studies have so far suggested that three genes are associated with the pathogenesis of CCM; KRIT1 KREV1 - RAP1A interaction trapped-1 or CCM1 , CCM2 OSM or Osmo-sensing scaffold for MEKK3 and PDCD10 Programmed cell death 10 or CCM3 . The encoded proteins of these genes form a triple complex in addition to their solitary roles. These genes encode proteins that are involved in cell junction, cell-cell adhesion, cell migration and apoptosis. The problems that develop in the vascular endothelium have serious effects, especially in the central nervous system. Conclusion: CCM genes will provide more information on their role in the cell junction, cell death and migration in the future

Keywords

• CCM1, CCM2, CCM3, Cerebral cavernous malformation

Kaynakça

1. Vikkula M, Boon LM, Mulliken JB. Molecular genetics of vascular malformations. Matrix Biol 2001; 20(5-6):327-35.
2. McCormick WF. The pathology of vascular (“arteriovenous”) malformations. J Neurosurg 1966; 24(4):807-16.
3. Stein JP, Munjaal RP, Lagace L, Lai EC, O’Malley BW, Means AR: Tissue-specific expression of a chicken calmodulin pseudogene lacking intervening sequences. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80(21):6485-89.
4. Labauge P, Denier C, Bergametti F, Tournier-Lasserve E. Genetics of cavernous angiomas. Lancet Neurol 2007; 6(3):237-44.
5. Uranishi R, Baev NI, Ng PY, Kim JH, Awad IA. Expression of endothelial cell angiogenesis receptors in human cerebrovascular malformations. Neurosurgery 2001; 48(2):359-67; discussion 367-8.
6. Hilder TL, Malone MH, Bencharit S, Colicelli J, Haystead TA, Johnson GL, Wu CC. Proteomic identification of the cerebral cavernous malformation signaling complex. J Proteome Res 2007; 6(11):4343-55.
7. Tanriover G, Sozen B, Gunel M, Demir N. CCM2 expression during prenatal development and adult human neocortex. Int J Dev Neurosci 2011; 29(5):509-14.
8. Huang EJ, Reichardt LF. Trk receptors: Roles in neuronal signal transduction. Annu Rev Biochem 2003; 72:609-42.

9. Lavoie JF, Lesauteur L, Kohn J, Wong J, Furtoss O, Thiele CJ, Miller FD, Kaplan DR. TrkA induces apoptosis of neuroblastoma cells and does so via a p53-dependent mechanism. J Biol Chem 2005; 280(32):29199-207.
10. Harel L, Costa B, Tcherpakov M, Zapatka M, Oberthuer A, Hansford LM, Vojvodic M, Levy Z, Chen ZY, Lee FS, et al. CCM2 mediates death signaling by the TrkA receptor tyrosine kinase. Neuron 2009; 63(5):585-91.
11. Li X, Zhang R, Zhang H, He Y, Ji W, Min W, Boggon TJ. Crystal structure of CCM3, a cerebral cavernous malformation protein critical for vascular integrity. J Biol Chem 2010; 285(31):24099-107.
12. Fidalgo M, Fraile M, Pires A, Force T, Pombo C, Zalvide J. CCM3/PDCD10 stabilizes GCKIII proteins to promote Golgi assembly and cell orientation. J Cell Sci 2010; 123(Pt 8):1274-84.
13. Zhang H, Ma X, Deng X, Chen Y, Mo X, Zhang Y, Zhao H, Ma D. PDCD10 interacts with STK25 to accelerate cell apoptosis under oxidative stress. Front Biosci (Landmark Ed) 2012; 17:2295-305.
14. Louvi A, Nishimura S, Gunel M. Ccm3, a gene associated with cerebral cavernous malformations, is required for neuronal migration. Development 2014; 141(6):1404-15.