In Vitro And In Vivo Conditions Research Of Cyclophosphamide Mutagenicity And Verapamil Interaction By Umu Test System Using Rat Urine Samples

Yıl 2008, Cilt: 8 Sayı: 1, 113 - 130, 01.06.2008

Adnan Ayhancı Gülfer Gültekin

Öz

Anahtar Kelimeler

-

İN VİVO VE İN VİTRO ŞARTLARDA CYCLOPHOSPHAMİDE MUTAJENİTESİ İLE VERAPAMİL ETKİLEŞİMİNİN UMU TEST SİSTEMİ İLE RATLARIN İDRARLARINDA İNCELENMESİ

Öz

Cyclophosphamide’in (CY) normal hücrelere olan toksisitesini önlemek
amacıyla çeşitli yöntemler geliştirilmektedir. Son zamanlarda Verapamil’in
(Ver) bazı antineoplastik ilaçların toksik etkilerini azaltarak onların daha
etkin olan yüksek dozlarda kullanılmalarına olanak sağladığı bildirilmiştir.
Biz de bu literatür bilgilerinden yola çıkarak çalışmamızda; kullandığımız
kimyasalların (CY ve Ver) olası mutajenik aktivitelerini ve bu aktiviteler
dahilinde doza bağlı olan ya da olmayan etkileşimlerini Umu test yöntemine
göre ortaya koymayı amaçladık.
CY ve CY+Ver kombinasyonlarının direkt olarak bakteriye uygulanmaları
ve bu maddelerin sıçanlara enjeksiyonları sonrasında alınan idrar
örneklerindeki metabolitlerinin bakteriye uygulanmaları sonucunda Umu test
sistemi ile almış olduğumuz değerler bu doz ve kombinasyonlarının
hiçbirinin herhangi bir mutajenik aktivite göstermediklerini yani; bu
maddelerin bakterinin DNA’sı ile reaksiyona girecek bir aktivite
kazanmadıklarını göstermiştir.
Bu sonuçlara bağlı olarak; CY ve CY+Ver kombinasyonlarının direkt olarak
bakteriye uygulanmaları sonucu elde edilen değerler, sadece CY ile denenen
sonuçlara göre bir azalma göstermediğinden Umu test sistemi dahilinde
Ver’in CY’e karşı koruyucu olduğu konusundaki literatür bilgileri
desteklenememiştir.
Yine CY ve CY+Ver kombinasyonlarının sıçanlara enjeksiyonları sonrasında
alınan idrar örneklerindeki metabolitlerinin bakteriye uygulanmaları
sonucunda elde edilen sonuçlar; literatürde CY ve CY’in idrardaki
metabolitlerinin mutajen olduklarına dair olan çalışmalar ile farklılık
göstermektedir. Sonuçlarımız bu açıdan literatür çalışmalarını
desteklememiştir.

Anahtar Kelimeler

Genotoksik Aktivite, Cyclophosphamide, Verapamil, Umu-test

Kaynakça

• Ayhancı, A., 1992, Cyclophosphamide’in Kanserojenik Etkisinin Kalsiyum Kanal Blokerleri (Verapamil) ile Kanda ve Kemik İliğinde Azaltılması, Yüksek Lisans Tezi, T.C. Anadolu Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Biyoloji Anabilim Dalı.
• Baeyens, J.M., 1988, Interaction Between Calcium Channel Blockers and Noncardiovascular Drugs: Interaction With Anticancer Drugs, Pharmacol. Toxicol., 63:1-7.
• Başaran, A., Erol, K., Başaran, N., 1991, Verapamilin Karaciğer Rejenerasyonu ve Bazı Enzim Düzeylerine Etkisi, Doğa. Tr. J. of Medical Sciences, Tübitak, 303-313.
• Bayçu, C., Sayın, N., Gürer, F., Erol, K., Saran, Y., 1990, Methotrexate’ın Karaciğerde Yaptığı Toksik Etkinin Verapamil ile Önlenmesi, Anadolu Tıp Dergisi, 12(2), 63-72.
• Bernacki, RJ., Bansl, SH., and Gurtoo, HL., 1987, Combinations of Mesna With Cyclophosphamide Adriamycine in Treatment of Mice With Tumours, Cancer Research 47, 799-802.
• Bramwell, VCH., Mouridsen, HT., Santaro, A., Blackledge, G., Somers, R., Verwey, J., Dombernowsky, P., Onsrud, M., Thomas, D., Sylvester, R., 1987, Cyclophosphamide Versus Ifosfamide: Final Report of A Randomized Phase II Trial in Adult Soft Tissue Sarcomas, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 23(3):311-321.
• Budavari, S., et al., 1989, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, The Merck Index, Eleventh Edition Centennial Edition, USA, 429-430,1563.
• Kayaalp, SO., 1989, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık Ankara, C:I, S:973-993, C:II, S:1100-1107.
• Lahdetie, J., Rety, R. and Sorsa, M., 1990, Interaction of Mesna With the Mutagenicity of Cyclophosphamide InVitro and In Vivo Mutation Research, 245, 27-32.
• Le Bricon, T., Gugins, S., Cyoneber, L. and Baracos, V.E., 1995, Negative Impact of Cancer Chemoterapy on Protein Metabolsim in Healty and Tumor – Bearing Rats, Metabolism, 44(10):1340-1348.
• Lerza, R., Bogliolo, G., Mencoboni, M., Saviane, A., Pannacciuli, I., 1988, Studies On Hemotoxicity of Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cis-Diamminodichloroplatinum Mercaptoethane Sulfonate, Tumori, 74:333-337. Combined With Sodium–2
• Matsui, N., Kaya, T., Nagamine, K., Yasukawa, T., Shiku, H., Matsue, T., 2006, Electrochemical mutagen screening microbial chip, Biosensors & Bioelectronics 21 (7) 1202-1209.
• Miller, J.H., 1972, Experiments in Molecular Genetics, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 352-355.
• Oda, Y., Nakamura, S., Oki, I., Kato, T. and Shinagausa, H., 1985, Evalution of the New System (Umu Test) For the Detection of Environmental Mutagens and Carcinogens, Mutation Res., 147:219-229.
• Oda, Y., Yamazaki, H., Watanase, M., Nohmi, T. and Shimada, T., 1993, Highly Sensitive Umu Test System For the Detection of Mutagenic Nitroarenes in Salmonella typhimurium NM 3009 Having High O-Acetyltransferase and Nitroreductase Activities. Environ and Molecular Mutagenesis, 21:357-364.
• Özgüroğlu, M., 2003, Akciğer Kanserinde İlaç Direnci, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Vol:5, Sayı:3, 180-183.
• Pool, B.L., Bos, R.P., Niemeyer, U., Theuws, J.L.G. and Schmahl, D., 1988, In Vitro/ In Vivo Effect of Mesna on the Genotoxicity and Toxicty of Cyclophosphamide A study Aimed at Clarifying the Mechanism of Mesna’s Anticarcinogenic Activity, Toxicology Letters, 41:49-56.
• Rogan, A.M., Hamilton, T.C. and Young, R.C., 1984, Reversal of Adriamycin Resistance by Verapamil in Human Ovarian Cancer, Science, 224:994-996.
• Schmidt, B., Rasmussen, LH., Svendsen, GW., Ingerslev, F., Hansen, HCB., 2005, Genotoxic activity and inhibition of soil respiration by plaquibside a bracken fern carcinogen, Environmental Toxicology and Chemistry, 24 (1) 2751-2756.
• Slattery, JI., Sanders, JE., Buckner, CD., Schaffer, RL., 1995, Graft – Rejection and Toxicity Following Bone Marrow Transplantation in Relation to Busulfan Pharmacocinetics, Bone Marrow Transolant, 16(1):31-42.
• Stahlmann, R., Bluth, U. And Neubert, D., 1985, Effects of the Cyclophosphamide Metabolite Acrolein in Mammalian Limb Bud Cultures, Arch. Toxicol., 57:163-167.
• Şenel, F., Çırakoğlu, B., Tübitak GMBAE., Şubat 2003, Yeni Ufuklara Kanserle Savaş, Bilim ve Teknik, Tübitak.
• Tsuruo, T., Iida, N. and Naganuma, K., 1981, Promotion by Verapamil of Vincristine Responsiveness in Tumor Cell Lines Inherently Resistane to the Drug, Cancer Res., 43:808-811.
• Uchida, S., Suziki, K., Akıyama, S., Miyamoto, M., Juji, T. and Fujiwara, M., 1994, Suppressive Effect of Cyclophosphamide on the Progression of Lethal Graft-Versus-Host Disease in Mice: A Therapeutic Model of Fatal Post – Transfusion GVHD, Ther. Imuunol., 1(6):313- 318.
• Uyar, R., Ayhancı, A. ve Altuner, Y., 1996, Siklofosfamid Ürotoksisitesi Verapamil ile Azaltılabilir mi?, Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Cilt:XVIII, Sayı:1, 29-39.
• Wtanabe-Akanuma M., Ohta, T., Sasaki, YF., 2005, Anovel genotoxic aspect of thiabendazole as a photomutgen in bacteria and cultured human cells, Toxicology Letters, 158, (3) 213-219.
• Yıldızoğlu-Arı, N., vd., 1988, Kalsiyum Kanalları ve Kalsiyum Antagonistleri, Doğa Tubitak Sağlık Bilimleri, 274-275.
• Yolay, E., 2004, İn Vivo ve İn Vitro Şartlarda Cyclophosphamide Mutajenitesi ile Çinko Etkileşiminin Rat İdrarında Umu Test Aracılığı ile Belirlenmesi, Yüksek Lisans Tezi, Osmangazi Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Biyoloji Ana Bilim Dalı.
• Yurt, S., Kıyık, M., Tigin, C., Koşar, F., 2001, Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığına Sekonder Gelişen Pulmoner Hipertansiyonda Bronkodilatatör Ve Oksijen Tedavisine Ek Olarak Verilen Amlodipinin Pulmoner Arter Basıncına Etkisi, Solunum 2001, 3: 45-50.