Association of Prion Protein with the Stage of Liver Fibrosis in Chronic Viral Hepatitis

Abstract

Objective: Prion protein (PrP) expresion has previously been demonstrated in activated hepatic stellate cells (HSC), which play a key role in the development of liver fibrosis. In this study, we aimed to investigate the correlation between PrP expression and hepatic inflammation/fibrosis in patients with chronic viral hepatitis (CVH). Material and Methods: Liver specimens of 40 patients with CVH and 10 patients with metastatic liver disease having a normal liver architecture as a control group were evaluated. ThePrP staining index was calculated by counting PrP positive cells per microscopic field after immunostaining. Hepatic inflammatory activity and fibrosis scores were evaluated and compared with the number of PrP positive HSC. Results: Varying degrees of PrP expression were detected in histologic samples of the liver in patients with CVH, whereas no staining was observed in control specimens. It was also detected that the grade of inflammatory activity and stage of liver fibrosis were significantly correlated with PrP staining index (p=0.0001 for inflammation and p=0.005 for fibrosis). Conclusions: PrP is a good marker of activated HSC and correlates well with the inflammatory activity and stage of fibrosis in CVH. Turkish Başlık: Kronik Viral Hepatitde Prion Protein ve Karaciğer Fibrozis Evresi Arasındaki İlişki Anahtar Kelimeler: Prion protein; viral hepatit; karaciğer fibrozis; karaciğer yıldızsı hücre Amaç: Prion protein (PrP) ekspresyonu karaciğer fibrozisinde anahtar rol oynayan karaciğer yıldızsı hücrelerinde gösterilmiştir. Bu çalışmada PrP ekspresyonu ile kronik viral hepatit hastalarındaki hepatik inflamasyon ve fibrosis arasındaki ilişki araştırılmıştır. Gereç ve Yöntemler: 40 kronik viral hepatit hastasının karaciğer biyopsileri ve kontrol grubu olarak da 10 adet metastatik karaciğer hastalığı nedeniyle opere olan ve normal karaciğer dokusu bulunan hastaların biyopsileri çalışmaya alındı. İmmün boyama sonrası PrP boyanma indeksi her mikroskopik alandaki PrP pozitif hücreler sayılarak hesaplandı. Hepatik inflamatuvar aktivite ve fibrozis skorları ile PrP pozitif hücre sayısı arasındaki ilişki karşılaştırldı. Bulgular: Kronik viral hepatit hastalarının karaciğerlerinde değişik oranlarda PrP ekspresyonu saptanırken, kontrol grupta hiç boyanma gözlenmedi. Ayrıca PrP boyanma indeksi ile kronik hepatit inflamatuvar aktivite derecesi ve fibrozis evresi arasında anlamlı bir korelasyon bulundu (inflamasyon için p=0.0001, fibrozis için p=0.005). Sonuç: PrP aktivitesi karaciğer yıldızsı hücrelerinin bir belirleyicisidir. Ayrıca PrP boyanmasının kronik viral hepatit hastalarında karaciğer inflamasyonu ve fibrozisi ile iyi bir korelasyonu mevcuttur.

Keywords

• Prion protein; viral hepatitis; liver fibrosis; hepatic stellate cell

Kronik Viral Hepatitde Prion Protein ve Karaciğer Fibrozis Evresi Arasındaki ilişki

Öz

Amaç: Prion protein (PrP) ekspresyonu karaciğer fibrozisinde anahtar rol oynayan karaciğer yıldızsı hücrelerinde gösterilmiştir. Bu çalışmada PrP ekspresyonu ile kronik viral hepatit hastalarındaki hepatik inflamasyon ve fibrosis arasındaki ilişki araştırılmıştır. Gereç ve Yöntemler: 40 kronik viral hepatit hastasının karaciğer biyopsileri ve kontrol grubu olarak da 10 adet metastatik karaciğer hastalığı nedeniyle opere olan ve normal karaciğer dokusu bulunan hastaların biyopsileri çalışmaya alındı. İmmün boyama sonrası PrP boyanma indeksi her mikroskopik alandaki PrP pozitif hücreler sayılarak hesaplandı. Hepatik inflamatuvar aktivite ve fibrozis skorları ile PrP pozitif hücre sayısı arasındaki ilişki karşılaştırldı. Bulgular: Kronik viral hepatit hastalarının karaciğerlerinde değişik oranlarda PrP ekspresyonu saptanırken, kontrol grupta hiç boyanma gözlenmedi. Ayrıca PrP boyanma indeksi ile kronik hepatit inflamatuvar aktivite derecesi ve fibrozis evresi arasında anlamlı bir korelasyon bulundu (inflamasyon için p=0.0001, fibrozis için p=0.005). Sonuç: PrP aktivitesi karaciğer yıldızsı hücrelerinin bir belirleyicisidir. Ayrıca PrP boyanmasının kronik viral hepatit hastalarında karaciğer inflamasyonu ve fibrozisi ile iyi bir korelasyonu mevcuttur.

Anahtar Kelimeler

• Prion protein, viral hepatit, karaciğer fibrozis, karaciğer yıldızsı hücre

Kaynakça

1. Reyneart H, Burt A, Geerts A: Prions in activated hepatic stellate cells: not a suprise after all. J Hepatol 2000;33:838-41.
2. Harman JL, Silva CJ. Bovine Spongioform Encephalopathies. J Am Vet Med Assoc 2009;234:59-72.
3. Fournier JG, Escaig-Haye F, Billette de Villemeur T, Robain O, Lasmézas CI, Deslys JP, et al. Distribution and submicroscopic immunugold localisation of cellular prion protein (PrPc) in extracerebral tissue. Cell Tissue Res 1998;292:77-84.
4. Askanas V, Sarkozi E, Bilak M, Alvarez RB, Engel WK. Human muscle macrophages express beta-amyloid precursor and prion protein and their mRNAs. Nueroreport 1995;6:1045-9.
5. Perini F, Vidal R, Ghetti B, Tagliavini F, Frangione B, Prelli F. PrP 27-30 is a normal solubl prion protein fragment released by human platelets. Biochem Biophys Res Commun 1996;223:572-7.
6. Friedman SL. Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis. Gastroenterology 2008;134:1655-69.
7. Nakatani K, Seki S, Kawada N, Kobayashi K, Kaneda K. Expression of neural cell adhesion molecule (N-CAM) in perisinusoidal stellate cells of the human liver. Cell Tissue Res 1996;283:159-65.
8. Cassiman D, van Pelt J, De Vos R, Van Lommel F, Desmet V, Yap SH, et al. Synaptophysin: a novel marker for human and rat hepatic stellate cells. Am J Pathol 1999;155:1831-9.

9. Ikeda A, Kawada N, Wang YQ, et al. Expression of cellular prion protein in activated hepatic stellate cells. Am J Pathol 1998;153:1695-700.
10. Kitada T, Seki S, Ikeda K, Nakatani K, Sakaguchi H, Kawada N, et al. Clinicopathological characterization of prion: a novel marker of activated human hepatic stellate cells. J Hepatol 2000;33:751-7.
11. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513-20.
12. Pauly PC, Harris DA. Copper stimulates endocytosis of prion protein. J Biol Chem 1998;273:33107-10.
13. Miele G, Jeffrey M, Turnbull D, Manson J, Clinton M. Ablation of cellular prion protein expression affects mitochondrial numbers and morphology. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:372-7.
14. Klamt F, Dal-Pizzol F, Conte da Frota ML Jr, Walz R, Andrades ME, da Silva EG, et al. Imbalance of antioxidant defense in mice lacking cellular prion protein. Free Radic Biol Med 2001;30:1137-44.
15. Reeves HL, Friedman SL. Activation of hepatic stellate cells--a key issue in liver fibrosis. Front Biosci 2002;7:808-26.
16. Savas MC. Pathogenesis of Hepatic Fibrosis. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1:5-10.