1,2,4-Triazol Yapısı Taşıyan Benzotiyazol Türevlerinin Sentezi ve Antifungal Aktiviteleri

Öz

Amaç: Antifungal etkili ilaçların düzensiz kullanımı ile artan direnç gelişimi ve immün yetmezliği olan hastaların sayısındaki artış nedeniyle, son yıllarda fungal enfeksiyonların tedavisindeki başarısızlık giderek artmaktadır. Bu sorun, daha etkin yeni antifungal ilaçlara olan ihtiyacı doğurmaktadır. Günümüzde antiülseratif, antihelmintik, antiviral, antihistaminik, antiinflamatuar ve antioksidan etkileri nedeniyle pek çok tedavi alanında kullanılmakta olan benzotiyazol türevi bileşikler dikkat çekmektedir. Benzotiyazol halkası, DNA bazlarının (pürin ve pirimidin çekirdekleri) temel yapılarının izosteri olduğundan ve triptofan gibi aminoasitlerin doğal olarak yapısında bulunduğundan canlı organizmalar tarafından tanınmaktadır. Pek çok araştırma, benzotiyazol halkasının antifungal aktivitesini de kanıtlamıştır.

Gereç ve Yöntemler: Beş yeni bileşikten oluşan 2-Sübstitüe-N-(6-(1,2,4-triazol-1-il)benzo[d]tiyazol-2-il)-asetamit (5a-5e) serisi sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları FT-IR (fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi), ¹H-NMR (proton nükleer manyetik rezonans), ¹³C-NMR (karbon nükleer manyetik rezonans) ve kütle spektroskopisi verileri kullanılarak aydınlatılmıştır. Bileşiklerin in vitro antifungal aktivitesi microbroth dilüsyon yöntemi kullanılarak dört farklı Candida türüne (Candida krusei, Candida albicans, Candida parapsilosis ve Candida globrata) karşı değerlendirilmiştir. Ketakonazol referans ilaç olarak kullanılmıştır.

Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin minimum inhibitör konsantrasyon değerleri incelendiğinde orta derecede antifungal aktivite gösterdikleri görülmektedir. Sentezlenen bileşikler içerisinde 5c kodlu bileşik C. glabrata ve C. albicans’a karşı referans ilaçtan daha yüksek etki göstermiştir.

Sonuç: Sentezlenen bileşiklerin antifungal potansiyelleri incelendiğinde umut verici sonuçlara ulaşıldığı görülmektedir. Bu nedenle, bu çalışmanın sonuçlarına göre, projede kullanılan sentez yöntemlerine bağlı olarak, sentezlenecek olan yeni bileşiklerin antifungal aktivitelerinin araştırılması önerilmektedir.

Anahtar Kelimeler

• Benzotiyazol
• triazol
• antifungal

Synthesis and Antifungal Activities of Benzothiazole Derivatives Bearing a 1,2,4-Triazole Moiety

Öz

Aim: In recent years, therapy of fungal infections failure have increased because of the growing of multi-drug resistance due to anomalous used of antifungal drugs and number of immunocompromised patients who are susceptible to these infections. Hence there was need to most effective novel antifungal compounds on microorganisms. Nowadays, benzothiazole derivatives of used for various therapies due to antiulcerative, antihelmintic, antiviral, antihistaminic, antiinflammatory and antioxidant activities have been prominent. Benzothiazole ring was also recognized by organism; because of they were isosteres of basic structures of DNA bases (purine and pyrimidine moieties) and tryptophane amino acids. Additionally, researches have showed that antifungal activities of benzothiazole derivatives.

Material and Methods: A series of five new compounds of 2-Substituted-N-(6- (1,2,4-triazol-1-yl)benzo[d]thiazol-2-yl)-acetamide (5a-5e) derivatives were synthesized. The structures of the obtained compounds were elucidated using by FT-IR (fourier transform infrared spectroscopy), ¹H-NMR (proton nuclear magnetic resonance), ¹³C-NMR (carbon nuclear magnetic resonance) and mass spectroscopy data. In vitro antifungal activity of the compounds against four Candida strains (Candida crusei, Candida albicans, Candida parapsilosis and Candida globrata) was evaluated by microbroth dilution method. Ketaconazole was used as a reference drug.

Results: When the mininum inhibitor concentration values of the synthesized compounds were examined, it was seen that they showed moderate antifungal activity. Among the synthesized compounds, the compound 5c had a higher effect against C. glabrata and C. albicans than the reference drug.

Conclusion: When the antifungal potentials of the synthesized compounds are examined, it is seen that promising results are reached. Therefore, according to the results of this study, it is suggested to investigate the antifungal activities of the new compounds to be synthesized, depending on the synthesis methods used in the project.

Anahtar Kelimeler

• Benzothiazole
• triazole
• antifungal

Kaynakça

1. 1. Shi C, Liu C, Liu J, Wang Y, Li J, Xiang M. Anti-Candida activity of new azole derivatives alone and in combination with fluconazole. Mycopathologia. 2015; 180(3-4): 203-7.
2. 2. Cao X, Sun Z, Cao Y, Wang R, Cai T, Chu W, et al. Design, synthesis, and structure–activity relationship studies of novel fused heterocycles-linked triazoles with good activity and water solubility. J Med Chem. 2014; 57(9): 3687-706.
3. 3. Ramirez-Villalva A, Gonzalez-Calderon D, Gonzalez-Romero C, Morales-Rodriguez M, Jauregui-Rodriguez B, Cuevas-Yanez E, et al. A facile synthesis of novel miconazole analogues and the evaluation of their antifungal activity. Eur J Med Chem. 2015; 97: 275-9.
4. 4. Odds FC, Brown AJ, Gow NA. Antifungal agents: mechanisms of action. Trends Microbiol. 2003; 11(6): 272-9.
5. 5. Heeres J, Meerpoel L, Lewi P. Conazoles. Molecules. 2010; 15(6): 4129-88.
6. 6. Danne AB, Choudhari AS, Chakraborty S, Sarkar D, Khedkar VM, Shingate BB. Triazole–diindolylmethane conjugates as new antitubercular agents: synthesis, bioevaluation, and molecular docking. Med Chem Comm. 2018; 9(7): 1114-30.
7. 7. Zhao D, Zhao S, Zhao L, Zhang X, Wei P, Liu C, et al. Discovery of biphenyl imidazole derivatives as potent antifungal agents: design, synthesis, and structure-activity relationship studies. Bioorg Med Chem. 2017; 25(2): 750-8.
8. 8. Maertens JA. History of the development of azole derivatives. Clin Microbiol Infect. 2004; 10(1): 1-10.

9. 9. Jacob KS, Ganguly S, Kumar P, Poddar R, Kumar A. Homology model, molecular dynamics simulation and novel pyrazole analogs design of Candida albicans CYP450 lanosterol 14 α-demethylase, a target enzyme for antifungal therapy. J Biomol Struct Dyn. 2016: 35(7): 1-44.
10. 10. Wani MY, Ahmad A, Shiekh RA, Al-Ghamdi KJ, Sobral AJ. Imidazole clubbed 1,3,4-oxadiazole derivatives as potential antifungal agents. Bioorg Med Chem. 2015; 23(15): 4172-80.
11. 11. Ayhan G. Yeni Bazı antifungal bileşiklerin sentezleri üzerinde çalışmalar [Yüksek Lisans Tezi]. Ankara: Ankara Üniversitesi; 1988.
12. 12. EUCAST. Definitive document EDef 7.1: method for the determination of broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts. 2008; 14(4): 398-405.