The Evaluation of Bone Mineral Metabolism in Children on Antiepileptic Drug Therapy

Öz

Background: In this study, we aimed to investigate the changes in bone mineral metabolism caused by commonly used antiepileptic drugs in childhood epilepsies, and to evaluate the usability of Calcit-riol Index and PTH Index, which are more practical and cost-effective parameters, in the follow-up of these patients. Materials and Methods: The study included 55 children who were newly diagnosed with idiopathic epilepsy and started on antiepileptic therapy (valproic acid, carbamazepine, phenobarbital) at our hospital's pediatric neurology clinic as the study group, and 32 healthy individuals with similar demo-graphic characteristics as the control group. Calcium (Ca), phosphorus (P), alkaline phosphatase (ALP) levels were studied in both groups before the medication initiation and at least 6-12 months after the treatment started, and PTH Index and Calcitriol Index were calculated. In the study patients, parathyroid hormone (PTH), 25-(OH)D3, osteocalcin levels were measured after the medication use and at the same dates in the control group. Results: When comparing the post-medication values and indices of the study patients with the con-trol group, 8 cases showing signs of stage 2 rickets were identified. Considering these patients; the sensitivity, specificity, positive predictive, and negative predictive values of PTH and PTH Index were found to be high. No value correlation could be established between PTH Index and PTH, Calcitriol Index and Vitamin D. Conclusions: Antiepileptics affect bone mineral metabolism and biochemical changes occur. Using all biochemical parameters together in diagnosis and follow-up increases the diagnostic value. Although PTH Index does not reflect PTH levels, PTH and PTH Index may be considered valuable parameters in identifying osteopenic cases.

Antiepileptik İlaç Kullanan Çocuklarda Kemik Mineral Metabolizmasının Değerlendirilmesi

Öz

Amaç: Bu çalışmada çocukluk çağı epilepsilerinde yaygın kullanımda olan antiepileptik ilaçların, hastaların kemik mineral metabolizmasında yaptığı değişiklikler araştırılırken, daha kolay ve düşük maliyetli parametrelerden olan Kalsitriol İndeks ve PTH İndeksinin bu hastaların takiplerinde kullanılabilirliği amaçlandı. Materyal-Metod: Çalışmaya hastanemizin çocuk nöroloji polikliniğinde idiopatik epilepsi tanısı konularak ilk kez antiepileptik tedavi (valproik asit, karbamazepine, fenobarbital) başlanan 3-14 yaş arası 55 hasta ve benzer demogrofik özellikteki 32 kontrol olgu dahil edildi. İlaç başlanmadan önce ve tedavi başlandıktan en az 6-12 ay sonra hastaların serumundan kalsiyum (Ca), fosfor (P), Alkalen fosfataz (ALP), Paratiroid Hormon (PTH), 25-(OH)D3, osteokalsin düzeyleri bakıldı, PTH İndeksi, Kalsitriol İndeksi hesaplandı. Bulgular: Hastalarının ilaç kullanım öncesi değerleri, ilaç kullanım sonrası ve kontrol grubu değerleri ile karşılaştırıldığında Ca değerleri arasında anlamlı fark bulunmazken, P ve 25-(OH)D3 düzeyleri anlamlı olarak düşüktü (sırasıyla p<0,001, p<0,001). Alkalen fosfataz, PTH ve osteokalsin düzeyleri anlamlı olarak yüksek saptandı (sırasıyla p<0,05, p<0,004, p<0,001). Hasta grubunun Kalsitriol İndeks ve PTH İndeks parametreleri de anlamlı olarak düşük bulundu (sırasıyla p<0,001, p<0,001). Olguların ilaç kullanım sonrasındaki biyokimyasal parametreleri raşitizm evrelemesine göre evrelendirildi. Buna göre 8 (%14) olgu evre 2 raşitizm bulguları gösteriyordu. Bu 8 olgu baz alındığında; PTH ile PTH İndeksinin duyarlılık, özgüllük, pozitif prediktif, negatif prediktif değerleri yüksek bulundu. Kalsitriol indeksin duyarlılığı düşüktü. Bununla birlikte PTH İndeksi ile PTH, Kalsitriol İndeks ile D vitamini arasında değersel korelasyon kurulamadı. Buna ilişkin olarak PTH indeksinin PTH düzeyini yansıtmadığı halde, osteopenik olguları değerlendirmede PTH ve PTH indeksinin değerli olduğunu sonucuna vardık. Kemik mineral ölçümleri evre 2 raşitizm bulguları gösteren 8 olguda yapıldığında referans değerlere göre normal olduğu gözlendi. Sonuç: Valproik asit, karbamazepine, fenobarbital alan hastalarda kemik mineral metabolizması etkilenmekte, bu hastalarda biyokimyasal değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Tanı ve takipte tüm parametrelerin birlikte kullanılması tanısal değeri arttırmaktadır. Ama bunun yanı sıra PTH ve PTH İndeksi de raşitizm evrelemesine göre osteopenik olguları belirlemede kullanılabilecek değerli parametreler arasında yer alabilir.

Anahtar Kelimeler

• Antiepileptik Tedavi
• Çocuk
• Kemik Mineral Metabolizması
• PTH İndeksi
• Kalsitriol İndeksi

Kaynakça

1. 1. Johnston MV. Seizures in Childhood. In:Behrman RE; Kli-egman RM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediat-rics. 17 th edition. Philadelphia: WB Saunders, 2004; 1993- 2009.
2. 2. Dam M. Side-effects of drug treatment in epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl. 1988;117:34-41. doi: 10.1111/j.1600-0404.1988.tb08001.x. PMID: 2845702.
3. 3. Hahn TJ, Hendin BA, Scharp CR, Haddad JG Jr. Effect of chronic anticonvulsant therapy on serum 25-hydroxycalciferol levels in adults. N Engl J Med. 1972 Nov 2;287(18):900-4. doi: 10.1056/NEJM197211022871803. PMID: 4561667.
4. 4. Hoikka V, Alhava EM, Karjalainen P, Keränen T, Savolainen KE, Riekkinen P, Korhonen R. Carbamazepine and bone mineral metabolism. Acta Neurol Scand. 1984 Aug;70(2):77-80. doi: 10.1111/j.1600-0404.1984.tb00806.x. PMID: 6485747.
5. 5. Uçar B, Yakut A, Doğruel N, Bör Ö, Aydoğdu SD. Uzun süreli antikonvülsif ilaç kullanan epileptik çocuklarda rikets ve hipotiroidizm. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998; 41: 473-483.
6. 6. Kafali G, Erselcan T, Tanzer F. Effect of antiepileptic drugs on bone mineral density in children between ages 6 and 12 years. Clin Pediatr (Phila). 1999 Feb;38(2):93-8. doi: 10.1177/000992289903800205. PMID: 10047942.
7. 7. Tjellesen L, Christiansen C. Serum vitamin D metabolites in epileptic patients treated with 2 different anti-convulsants. Acta Neurol Scand. 1982 Sep;66(3):335-41. doi: 10.1111/j.1600-0404.1982.tb06853.x. PMID: 6982586.
8. 8. Tomita S, Ohnishi J, Nakano M, Ichikawa Y. The effects of anticonvulsant drugs on vitamin D3-activating cytochrome P-450-linked monooxygenase systems. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991 Oct;39(4A):479-85. doi: 10.1016/0960-0760(91)90241-v. PMID: 1654998.

9. 9. Sheth RD, Wesolowski CA, Jacob JC, Penney S, Hobbs GR, Riggs JE, Bodensteiner JB. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. J Pediatr. 1995 Aug;127(2):256-62. doi: 10.1016/s0022-3476(95)70304-7. PMID: 7636651.
10. 10. Tekgul H, Serdaroglu G, Huseyinov A, Gökben S. Bone mineral status in pediatric outpatients on antiepileptic drug monotherapy. J Child Neurol. 2006 May;21(5):411-4. doi: 10.1177/08830738060210050101. PMID: 16901447.
11. 11. Oksel F, Akar O, Taneli B. Vitamin D-PTH Endokrin Aksı ve Kalsiyum, Fosfor, Alkalen Fosfataz İlişkisi. Ege Tıp Dergisi. 1997; 36(3-4): 105 - 108.
12. 12. Apak S. Pediatrik Epileptoloji. İstanbul Nobel Tıp Kitabevi, 1986; 441-527.
13. 13. Schmitt BP, Nordlund DJ, Rodgers LA. Prevalence of hypo-calcemia and elevated serum alkaline phosphatase in pa-tients receiving chronic anticonvulsant therapy. J Fam Pract. 1984 Jun;18(6):873-7. PMID: 6726133.
14. 14. Serin HM, Koç ZP, Temelli B, Esen İ. The bone mineral content alterations in pediatric patients medicated with levetiracetam, valproic acid, and carbamazepine. Epilepsy Behav. 2015 Oct;51:221-4. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.06.025. Epub 2015 Aug 24. PMID: 26298867.
15. 15. Oner N, Kaya M, Karasalihoğlu S, Karaca H, Celtik C, Tü-tüncüler F. Bone mineral metabolism changes in epileptic children receiving valproic acid. J Paediatr Child Health. 2004 Aug;40(8):470-3. doi: 10.1111/j.1440-1754.2004.00431.x. PMID: 15265190.
16. 16. Fan D, Miao J, Fan X, Wang Q, Sun M. Effects of valproic acid on bone mineral density and bone metabolism: A meta-analysis. Seizure. 2019 Dec;73:56-63. doi: 10.1016/j.seizure.2019.10.017. Epub 2019 Oct 31. PMID: 31756600.
17. 17. Hasaneen B, Elsayed RM, Salem N, Elsharkawy A, Tharwat N, Fathy K, El-Hawary A, Aboelenin HM. Bone Mineral Status in Children with Epilepsy: Biochemical and Radiologic Markers. J Pediatr Neurosci. 2017 Apr-Jun;12(2):138-143. doi: 10.4103/jpn.JPN_161_16. PMID: 28904570; PMCID: PMC5588637.
18. 18. Kokkonen J, Koivisto M, Kirkinen P. Seasonal variation in serum-25-OH-D3 in mothers and newborn infants in nort-hern finland. Acta Paediatr Scand. 1983 Jan;72(1):93-6. doi: 10.1111/j.1651-2227.1983.tb09670.x. PMID: 6858685.
19. 19. Markestad T, Halvorsen S, Halvorsen KS, Aksnes L, Aars-kog D. Plasma concentrations of vitamin D metabolites before and during treatment of vitamin D deficiency ric-kets in children. Acta Paediatr Scand. 1984 Mar;73(2):225-31. doi: 10.1111/j.1651-2227.1984.tb09933.x. PMID: 6331057.
20. 20. Vurgun N, Onağ A, Uyanık BS, Ece A, Taneli B. Vitamin D Eksikliğine Bağlı Rikets Olgularında Böbrek Tübül Fonksi-yonları. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1996; 39(4): 687-696.