Nörogelişimsel Bozukluklarda Frajil X Sendromu Sıklığı: Tek Merkez Deneyimi

Öz

Amaç: Frajil X Sendromu (FXS), X'e bağlı kalıtılan, zihinsel ve gelişimsel yetersizliklerin en sık görülen monogenik nedenlerinden biridir. Aynı zamanda otizm spektrum bozukluğunun (OSB) da bilinen en yaygın genetik nedenidir. FXS, FMR1 geninde CGG trinükleotid tekrarlarının artması sonucu ortaya çıkar. Bu çalışmanın amacı, Balıkesir Üniversitesi Tıbbi Genetik Polikliniği’ne OSB, gelişimsel gerilik, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB), bilişsel yetersizlik ve/veya makroorşidizm gibi klinik bulgularla başvuran ve genetik incelemeyle FXS tanısı alan bireylerin klinik özelliklerini değerlendirmek ve polikliniğimizdeki FXS sıklığını belirlemektir.
Materyal ve metod: Bu retrospektif çalışma için etik onay alınmıştır. Çalışmaya, 01.01.2023 ile 16.07.2025 tarihleri arasında FXS ön tanısı ile FMR1 CGG tekrar analizi yapılan 84 olgu dahil edilmiştir. Her hastadan periferik kan örnekleri alınmış, DNA izolasyonu HIGEnoMB DNA izolasyon kiti ile yapılmıştır. CGG tekrar bölgesi, LabGscan FRAXA PCR kiti ile çoğaltılmış ve PCR ürünleri ABI Prism 3500xl DNA analizörü ile değerlendirilmiştir. Klinik veriler hastane kayıtlarından elde edilmiştir.
Bulgular: Olguların yaşları 2–29 yıl arasında değişmekte olup yaş ortalaması 9,4 yıl olarak bulunmuştur. FMR1 geninde >200 CGG tekrarı ile tam mutasyon saptanan birey sayısı 4 (%4,7) olup, bu bireylerin tamamı erkektir. Olgulardan 2’sinde OSB, 2’sinde gelişimsel gecikme, 1’inde DEHB ve 3’ünde bilişsel yetersizlik saptanmıştır. Pozitif saptanan iki olgunun annelerinde premutasyon saptanmıştır. Bu durum, antisipasyon mekanizmasını desteklemektedir.
Sonuç: FXS tanısı alan bireylerde saptanan %4,7’lik oran, Türkiye'de yapılmış benzer çalışmalardaki oranlarla uyumludur. Çalışmamızda tam mutasyon saptanan olguların tümü erkektir. Bu bulgu, FXS’nin X’e bağlı geçişini desteklemektedir. Ayrıca otizm, gelişimsel gerilik ve DEHB gibi nörogelişimsel bozukluklarla başvuran çocukların moleküler düzeyde değerlendirilmesinin, erken tanı ve müdahale açısından büyük önemi bulunmaktadır. Genetik danışmanlık ve uygun test algoritmaları ile ailelerin yönlendirilmesi sağlanmalıdır. FXS için hâlihazırda kesin bir tedavi olmamakla birlikte, hedefe yönelik yeni moleküllerle yapılan klinik çalışmalar umut vericidir.
 

Anahtar Kelimeler

• Frajil X Sendromu
• FMR1 Geni
• Otizm spektrum bozukluğu
• Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu

Destekleyen Kurum

yok

Etik Beyan

Bu araştırma Balıkesir Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: 2025/289, tarih: 08/08/2025).

Teşekkür

Yazarlar, bu çalışmaya katkı sağlayan tüm kişi ve kurumlara içten teşekkürlerini sunar.

Prevalence of Fragile X Syndrome in Neurodevelopmental Disorders: A Single-Center Experience

Öz

Background: Fragile X Syndrome (FXS) is the most common inherited cause of intellectual disability and a leading monogenic cause of autism spectrum disorder (ASD). It results from the expansion of CGG trinucleotide repeats in the 5′ untranslated region of the FMR1 gene on the X chromosome. The aim of this study was to investigate the clinical characteristics of individuals diagnosed with FXS based on FMR1 CGG repeat analysis and to determine the prevalence of FXS among patients presenting to our genetics clinic with neurodevelopmental symptoms such as ASD, developmental delay, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and cognitive impairment.
Materials and Methods: This retrospective study was approved by the Ethics Committee. A total of 84 individuals who underwent FMR1 CGG repeat testing between January 1, 2023, and July 16, 2025, were included. Peripheral blood samples were collected, and genomic DNA was extracted using the HIGEnoMB DNA isolation kit. The CGG repeat region of the FMR1 gene was amplified using the LabGscan FRAXA PCR kit. Amplified fragments were analyzed using the ABI Prism 3500xl DNA Analyzer and GeneMapper 5.0 software. Clinical data were obtained from patient records.
Results: The participants ranged in age from 2 to 29 years, with a mean age of 9.4 years. Full mutation (>200 CGG repeats) was detected in 4 individuals (4.7%), all of whom were male. Among the positive cases, ASD was present in 2, developmental delay in 2, ADHD in 1, and cognitive impairment in 3 individuals. Premutations were identified in the mothers of two positive cases, a finding that supports the mechanism of anticipation.Conclusions: The 4.7% rate detected among individuals diagnosed with FXS is consistent with the frequencies reported in similar studies conducted in Turkey. In our study, all cases with a full mutation were male, a finding that supports the X-linked mode of inheritance of FXS. Furthermore, molecular evaluation of children presenting with neurodevelopmental disorders such as autism, developmental delay, and ADHD is of great importance for early diagnosis and timely intervention. Families should be appropriately guided through genetic counseling and the implementation of suitable testing algorithms. Although there is currently no definitive treatment for FXS, ongoing clinical trials involving novel targeted molecules are highly promising.

Anahtar Kelimeler

• Fragile X syndrome
• FMR1 gene
• Autism spectrum disorder
• Attention deficit hyperactivity disorder

Destekleyen Kurum

No funding was received for this study.

Etik Beyan

Bu araştırma Balıkesir Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: 2025/289, tarih: 08/08/2025).

Teşekkür

The authors would like to express their sincere gratitude to all individuals and institutions who contributed to this study.

Kaynakça

1. Los. MSE. StatPearls [Internet]. 2023.
2. Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genetics in medicine. 2005;7(8):584-7.
3. Razak KA, Dominick KC, Erickson CA. Developmental studies in fragile X syndrome. Journal of neurodevelopmental disorders. 2020;12(1):13.
4. Jessica Ezzell Hunter P, Elizabeth Berry-Kravis, MD, PhD, Heather Hipp, MD, and Peter K Todd, MD, PhD. GeneReviews® [Internet]. 2024. In: FMR1 Disorders [Internet].
5. Protic D, Breeze E, Mendoza G, Zafarullah M, Abbeduto L, Hagerman R, et al. Negative effect of treatment with mGluR5 negative allosteric modulator AFQ056 on blood biomarkers in young individuals with Fragile X syndrome. SAGE open medicine. 2024;12:20503121241282401.
6. Saldarriaga W, Tassone F, González-Teshima LY, Forero-Forero JV, Ayala-Zapata S, Hagerman R. Fragile X syndrome. Colombia medica. 2014;45(4):190-8.
7. Jung S, Richter JD. Trinucleotide repeat expansion and RNA dysregulation in fragile X syndrome: emerging therapeutic approaches. RNA. 2025;31(3):307-13.
8. Peprah E. Fragile X syndrome: the FMR1 CGG repeat distribution among world populations. Annals of human genetics. 2012;76(2):178-91.

9. Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome Treatment Recommendations [Internet]. 2026. Available from: https://fragilex.org/wp-content/uploads/2026/05/fxtas-treatment-recommendation.pdf.
10. Özbey Ü, Yüce H, Kara M. Mental Retardasyonlu Bireylerde Sitogenetik ve Frajil X Moleküler Testlerin Uygulanması. Fırat Tıp Dergisi. 2007;12(4):269-72.
11. Gündüz C, Çoğulu Ö, Özkınay C, Tütüncüoğlu S, Sapmaz G, Kösem M, et al. İdiyopatik Mental Retardasyonlarda Frajil-X Sendromu Araştırılması. Ege Tıp Dergisi. 2000;39(2):97-104.
12. Kalay İ, Doğan Ç, Cavit LA, Bakır A, Ağaoğlu NB. The Prevalence of Fragile X Syndrome in Individuals with Autism Spectrum Disorder: Genetic Insights and Diagnostic Challenges. Journal of Istanbul Faculty of Medicine. 2025;88(3):236-42.
13. Hagerman R, Hagerman P. Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. The Lancet Neurology. 2013;12(8):786-98.
14. Gantois I, Khoutorsky A, Popic J, Aguilar-Valles A, Freemantle E, Cao R, et al. Metformin ameliorates core deficits in a mouse model of fragile X syndrome. Nature medicine. 2017;23(6):674-7.
15. Monyak RE, Emerson D, Schoenfeld BP, Zheng X, Chambers DB, Rosenfelt C, et al. Insulin signaling misregulation underlies circadian and cognitive deficits in a Drosophila fragile X model. Molecular psychiatry. 2017;22(8):1140-8.
16. Jacquemont S, Berry-Kravis E, Hagerman R, Von Raison F, Gasparini F, Apostol G, et al. The challenges of clinical trials in fragile X syndrome. Psychopharmacology. 2014;231(6):1237-50.