SIÇAN SİYATİK SİNİR ONARIMINI TAKİBEN UYGULANAN 5-FLUOROURASIL’IN EPİNÖRAL VE EKSTRANÖRAL SKAR DOKUSU OLUŞUMUNA VE SİNİR REJENERASYONUNA ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI

Yıl 2021, Cilt: 7 Sayı: 1, 81 - 100, 30.04.2021

Ömer Buhsem

Öz

Epinöral ve ekstranöral skar oluşumu periferik sinir cerrahisinin sonucunu olumsuz etkileyen faktörlerden biridir. Epinöral skar oluşumu iletim bloğuyla sonuçlanır ve aksonal rejenerasyona mekanik engel teşkil eder, ekstranöral skar oluşumu yapışıklıklara ve sinirlerin komşu dokulara tutunmalarına yol açmaktadır. Bu çalışmada, bir antimetabolit ajan ve fibroblast proliferasyonunun güçlü inhibitörü olan 5–fluorourasil (5-FU) kullanılmıştır. Çalışmada altmış Sprague–Dawley tipi sıçan iki gruba ayırılmıştır. Her sıçanda sol siyatik sinir ile tibial ve peroneal komponentler açığa çıkarıldı ve künt diseksiyon ile ayırılmıştır. Siyatik sinir keskin ve dik olarak trifurkasyondan 15 mm önce kesildi ve uç–uca epinöral sütür ile onarılmıştır. Birinci grupta (n=30) 50 mg/ml 5-FU, ikinci grupta (n=30) izotonik emdirilmiş gazlı bez 5 dakika süreyle onarım hattı ve çevreleyen doku etrafına uygulanmıştır.. Her grup, sıçanların 4,8 ve 12. haftalarda değerlendirmeler (seri fonksiyonel yürüme şablonu analizleri, elektrofizyolojik çalışmalar, kas kitlesi değerlendirilmesi, histomorfolojik değerlendirme ile skar ve yapışıklıkların makroskopik değerlendirilmesi) için sakrifiye edildiği üç alt gruba ayırılmıştır. Yapılan değerlendirmelerde ıslak gastrokinemus kas ağırlığı ve elektrofizyolojik çalışmalar iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığı belirlenmiştir. Yürüme şablonu analizleri, 8, 10 ve 12. haftalarda 5-FU grubunun izotonik grubuna kıyasla fonksiyonel olarak anlamlı derecede daha fazla rejenere olduğunu göstermiştir. Makroskopik değerlendirme ve histolojik çalışmalar, 5-FU’in, epinöral ve ekstranöral skar oluşumu ile yapışıklıkları yara iyileşmesini bozmadan anlamlı derecede azalttığını ortaya çıkarmıştır.

Anahtar Kelimeler

Ekstranöral Skar Dokusu, Epinöral Skar Dokusu, Sinir Rejenerasyonu, 5–Fuorourasil

Kaynakça

• 1. Abercrombie, M., and M. Johnson. 1946. Collagen content of rabbit sciatic nerve during Wallerian degeneration. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 9: 113-118.
• 2. Abercrombie, M., and M. Johnson. 1947. The effect of reinnervation on collagen formation in degenerating sciatic nerves of rabbits. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 10: 89-92.
• 3. Sunderland, S. 1968. ²Nerves and Nerve injuries² Williams & Wilkins. Baltimore
• 4. Millesi, H. Healing of nerves. Clin. Plast. Surg. 4: 459, 1977
• 5. Mackinnon, S. E., and Dellon, A. L. Nerve Injury and Regeneration. In S. E. Mackinnon and A. L. Dellon (Eds.), Surgery of the Peripheral nerve.NewYork:Thieme Medical Publishers, 1988
• 6. Hunter JH: Recurrent carpal tunnel syndrome, epineural fibrous fixation, and traction neuropathy. Hand Clin 7: 491-504, 1991
• 7. McLellan DL, Swash M: Longitudinal sliding of the median nerve during movements of the upper limb. J Neurol Neurosurg Psychiatry 39: 566-570, 1976
• 8. Wilgis EFS, Murphy R: The significanceof longitudinal excursion in peripheral nerves. Hand Clin N Am 2: 761-766,1986
• 9. Lundborg G: Nerve Injury and Repair. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1988
• 10. Heidelberger C: Fluorinated pyrimidines and their nucleosides. In Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 38, Sartorelli AC and Johns DG, editors. New York, Springer-Verlag, , part 2, pp. 193-231. 1975
• 11. Evans RM, Laskin JD, and Hakala MT: Assesment of growth-limiting events caused by 5-fluorouracil in mouse cells and in human cells. Cancer Res 40: 4113,1980
• 12. Ardalan B and Glazer R: An update on the biochemistry of 5-fluorouracil. Cancer Treat Rev 8: 157, 1981
• 13. Graham-Smith, D.G. and Aronson , J.K. : The principles of cancer chemotherapy. In the Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. Pp.591-3, 1989
• 14. Khaw, P.T., Ward, S., Porter, A.,Grierson, I., Hitchings, R.A. and Rice, N.S. The long-term effects of 5-fluorouracil and sodium butyrate on human Tenon’s fibroblasts. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 33: 2043-52, 1992
• 15. Khaw, P.T., Sherwood, M. B., MacKay, S.L., Rossi, M.J. and Schultz, G. Five minute treatments with fluorouracil, floxuridine and mitomycin have long-term effects on human Tenon’s capsule fibroblasts. Arch. Ophthalmol. 110 : 1150-4, 1992
• 16. Khaw, P. T., Doyle, J.W., Sherwood, M.B., Grierson, I., Schultz, G. and McGorray, S. Prolonged localised effects from 5-minute exposures to fluorouracil and mitomycin C. Arch. Ophthalmol. 111: 263-7, 1993
• 17. Occleston, N.L., Daniels, J.T., Tarnuzzer, R.W., et al. Single exposures to antiproliferatives. Long-term effects on ocular fibroblasts wound-healing behaviour. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38: 1998, 1997
• 18. Yamamoto, T., Varani, J., Soong, H.K. and Lichter, P.R. Effect of 5-fluorouracil and mitomycin-c on cultured rabbit subconjunctival fibroblasts. Ophthalmology 97: 1204, 1990.
• 19. Heath, T.D., Brown, C.S. and Stern, W.H. Ocular cicatrical disease: Drug effects in vitro on cell proliferation, contraction and viability. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 31: 1245, 1990 20. Lanigan, L., Sturmer, J., Baez, K., Hitchings, R. and Khaw, P. Single intraoperative application of 5-flourouracil during filtration surgery: Early results. Br. J. Ophthalmol. 78: 33, 1994
• 21. Akali, A., Khan, U., Khaw, P.T., McGrauther,D.A. Decrease in adhesion formation by a single application of 5-Fluorouracil after flexor tendon injury. Plast. Reconstr. Surg. 153: 151-158; 1999
• 22. Bain, J., Mackinnon, S., and Hunter, D.A. Functional evaluation of complete sciatic, peroneal, and posterior tibial nerve lesions in the rat. Plast. Reconstr. Surg. 83: 129, 1989.
• 23. Hare, G.M.T., Evans, P.J., Mackinnon, S.E., et.al. Walking track analysis:A long term assesment of peripheral nerve recovery. Plast. Reconstr. Surg. 89: 251, 1992.
• 24. Brown, C.J., Mackinnon, S.E., Evans, P.J., Self evaluation of walking track measurement using a sciatic function index. Microsurgery 10: 226, 1989. 24
• 25. Brown, C.J., Evans, P.J., Mackinnon, S.E., İnter and intraobserver reliability of walking track analysis used to assess sciatic nerve function in rats. Microsurgery 12: 76, 1991. 25
• 26. Dellon, A.L., and Mackinnon, S.E. Sciatic nerve regeneration in the rat. Validity of walking track assessment in the presence of chronic contractures. Microsurgery 10: 220, 1989. 26
• 27. Hare, G.M.T., Evans, P.J., Mackinnon, S.E., Walking track analysis: Utilization of individual footprint parameters. Ann. Plast. Surg. 30: 147, 1993.
• 28. Bain, J.R., Mackinnon, S.E., Hunter, R.T., Functional evaluation of complete sciatic, peroneal, and posterior tibial nerve lesions in the rat. 83(1): 129-38, 1989
• 29. Görgülü, A., Imer, M., Şimşek, O., Sencer, A., Kutlu, K., Çobanoğlu, S. The effect of aprotinin on extraneural scarring in peripheral nerve surgery: An experimental study. Acta Neurochir. 140(12): 1303-7, 1998.
• 30. Petersen, J., Russel, L., Andrus, K., Mackinnon, M., Silver, J. Reduction of extraneural scarring by ADCON-T/N after surgical intervention. Neurosurgery, 38(5): 976-83, 1996
• 31. Pleasure, D., Bora, W.F., Lane, J., Prockop, D.: Regeneration after nerve transection: effect of inhibition of collagen synthesis. Exp. Neurol. 45, 72-78, 1974.
• 32. Nachemson, A.K., Lundborg.G., Myrhage, R., and Rank, F. Nerve regeneration and pharmacological suppression of scar reaction at the suture site: An experimental study on the effect of estrogen-progesterone, methylprednisolone-acetate and cis-hydroxyproline in rat sciatic nerve. Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. 19: 255, 1985.
• 33. Nath,R.K., Kwon, B., Mackinnon, S.E., Jensen, J.N., Reznik, S.:Antibody to transforming growth Factor beta reduces collagen production in injured peripheral nerve. 102(4):1100-6; 1998.
• 34. Maybaum, J., Ullman, B., Mandel, H.G., Day J.L., Sadee W. Regulation of RNA- and DNA- directed actions of 5-fluoropyrimidines in mouse T-lymphoma (s-49) cells. Cancer Res. 40: 4209-4215, 1980.
• 35. Ophir, A. Effects of 5-fluorouracil on proliferating fibroblasts ın vivo. Exp. Eye. Res. 53, 799-803, 1991.
• 36. Blumenkranz, M.S., Claflin, A., Hajek, A.S. Selection of therapeutic agents for intra-ocular proliferative disease: cell culture evaluation. Arch. Ophthalmol. 102: 598-604, 1984.
• 37. Blumenkranz, M.S., Hernandez, E., Ophir, A., Norton E.W.D. 5-fluorouracil: new applications in complicated retinal detachment for an established antimetabolite. Ophthalmol. 91, 122-30, 1984.