Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi

Beste Turanlı

doi:10.7240/jeps.869943

Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi

Öz

Hassas tıp uygulamaları, geleneksel tedaviden farklı olarak kanser hastaları arasındaki bireysel farklılıkları dikkate alarak hastaları sınıflandırır. Yapılan alt tipleme ile kanser teşhisi ve tedavi yanıtının tahmini için yeni biyobelirteçlerin belirlenmesi gerekmektedir. Bu çalışmada, sistem biyolojisi yaklaşımları kullanılarak, rahim ağzı kanserinin en yaygın onkojenik iki türü olan HPV-16 enfekte ve HPV-18 enfekte grupları ayrı ayrı incelenmiştir. Her iki alt-tip için kanserin gelişimi ile ilgili ayırıcı biyobelirteçler sunularak, hassas tıp uygulaması olabilecek alt-tip spesifik teşhis ve tedavi yöntemleri sunma konusunda moleküler hedefler sunulması amaçlanmıştır. Literatürde var olan çalışmalar, hastalık heterojenliği ve alt-tip bilgilerinden bağımsız olarak doğrudan rahim ağzı kanserine odaklanmıştır. İlk defa bu çalışmada HPV-16 ve HPV-18 enfekte hasta grupları ile ilgili transkriptomik veri ayrı ayrı çalışılmıştır. Rahim ağzı kanserinde alt-tip spesifik diyagnostik, prognostik ve ilaç hedefi olabilecek biyobelirteçlerini belirlemek için mikrodizi meta-analizi yapılmıştır. İlk olarak incelenen protein-protein etkileşimlerindeki hub proteinlerde iki alt-tipte de ortak olan 8 protein (AR, AURKA, BRCA1, CDKN2A, EZH2, MYC, PCNA, STAT) dışında, 17’şer protein alt-tiplere spesifik hub proteinler olarak bulunmuştur. Transkripsiyonel düzenlemede önem arz eden TF ve miRNA’lar arasında işaretçi molekül algoritması ile ön plana çıkanlar bulunmuştur. TF’lerde alt-tipleri ayırt edebilecek belirgin farklılık gözlenmemekle birlikte, sadece HIF1α HPV-18 enfekte grubunda işaretçi TF bulunmuştur. HPV-16 spesifik sadece hsa-miR-101-3p ve hsa-let-7d-5p bulunmuştur. HPV-18 enfekte gruba spesifik ise 81 miRNA vardır. Çalışmanın en sonunda ise hub proteinlerin bazılarını hedef alan ilaçlar üzerinden ilaç yeniden konumlandırma yapılmıştır. HPV-16 enfekte kanser tedavisi için ibuprofen ve procainamide ilaçları; HPV-18 enfekte kanserler için ise hydralazine ve memantin önerilen ilaçlardandır.

Anahtar Kelimeler

Destekleyen Kurum

TÜBİTAK

Proje Numarası

119S999

Teşekkür

Bu çalışma, 119S999 numaralı TÜBİTAK 1002 Araştırma projesi kapsamında desteklenmiştir.

Kaynakça

[1] Bray, F. ve Ferlay, J. ve Soerjomataram, I. ve Siegel, R.L. ve Torre, L.A. ve Jemal, A. (2018) Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians.
[2] Siegel, R.L. ve Miller, K.D. ve Jemal, A. (2020) Cancer statistics, 2020. CA: A Cancer Journal for Clinicians.
[3] Kori, M. ve Arga, K.Y. (2018) Potential biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer: Insights from the meta-analysis of transcriptomics data within network biomedicine perspective. PLoS ONE.
[4] Lin, M. ve Ye, M. ve Zhou, J. ve Wang, Z.P. ve Zhu, X. (2019) Recent Advances on the Molecular Mechanism of Cervical Carcinogenesis Based on Systems Biology Technologies. Computational and Structural Biotechnology Journal.
[5] Mousavi, S.Z. ve Poortahmasebi, V. ve Mokhtari-azad, T. ve Shahmahmoodi, S. (2020) CDK1 and PLK1 are key regulator proteins in human Papilloma virus Type 16- Positive Cervical Cancer: A Network-Based Study. Medical Science. 24(101) (January), 201–214.
[6] Turanli, B. ve Altay, O. ve Borén, J. ve Turkez, H. ve Nielsen, J. ve Uhlen, M. ve et al. (2019) Systems biology based drug repositioning for development of cancer therapy. Seminars in Cancer Biology.
[7] Banno, K. ve Iida, M. ve Yanokura, M. ve Irie, H. ve Masuda, K. ve Kobayashi, Y. ve et al. (2015) Drug repositioning for gynecologic tumors: a new therapeutic strategy for cancer. TheScientificWorldJournal.
[8] Sharma, S. ve Baksi, R. ve Agarwal, M. (2016) Repositioning of anti-viral drugs as therapy for cervical cancer. Pharmacological Reports. 68 (5), 983–989.

[9] Clough, E. ve Barrett, T. (2016) The Gene Expression Omnibus database. Methods in Molecular Biology. 1418 (301), 93–110.
[10] Parkinson, H. ve Kapushesky, M. ve Shojatalab, M. ve Abeygunawardena, N. ve Coulson, R. ve Farne, A. ve et al. (2007) ArrayExpress - A public database of microarray experiments and gene expression profiles. Nucleic Acids Research.
[11] Irizarry, R.A. ve Hobbs, B. ve Collin, F. ve Beazer-Barclay, Y.D. ve Antonellis, K.J. ve Scherf, U. ve et al. (2003) Exploration, normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probe level data. Biostatistics (Oxford, England).
[12] Smyth, G.K. ve Ritchie, M. ve Thorne, N. (2010) Linear Models for Microarray Data User ’ s Guide.
[13] Pagès, H. ve Carlson, M. ve Falcon, S. ve Maintainer, N.L. (2017) Package ‘AnnotationDbi.’ Bioconductor Package Maintainer.
[14] Zhou, Y. ve Zhou, B. ve Pache, L. ve Chang, M. ve Khodabakhshi, A.H. ve Tanaseichuk, O. ve et al. (2019) Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nature Communications. 10 (1), 1523.
[15] Dennis, G. ve Sherman, B.T. ve Hosack, D.A. ve Yang, J. ve Gao, W. ve Lane, H.C. ve et al. (2003) DAVID: Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery. Genome biology. 4 (5),.
[16] Stark, C. ve Breitkreutz, B.J. ve Reguly, T. ve Boucher, L. ve Breitkreutz, A. ve Tyers, M. (2006) BioGRID: a general repository for interaction datasets. Nucleic acids research. 34 (Database issue), 535–539. [17] Shannon, P. ve Markiel, A. ve Ozier, O. ve Baliga, N.S. ve Al., E. (1971) Cytoscape: A Software Environment for Integrated Models. Genome Research. 13 (22), 426.
[18] Chin, C.H. ve Chen, S.H. ve Wu, H.H. ve Ho, C.W. ve Ko, M.T. ve Lin, C.Y. (2014) cytoHubba: Identifying hub objects and sub-networks from complex interactome. BMC Systems Biology.
[19] Gungor, M.A. ve Karagoz, I. (2015) The homogeneity map method for speckle reduction in diagnostic ultrasound images. Measurement: Journal of the International Measurement Confederation. 68 100–110.
[20] Turanli, B. ve Gulfidan, G. ve Arga, K.Y. (2017) Transcriptomic-Guided Drug Repositioning Supported by a New Bioinformatics Search Tool: geneXpharma. OMICS: A Journal of Integrative Biology. 21 (10), 584–591.
[21] Wagner, A.H. ve Coffman, A.C. ve Ainscough, B.J. ve Spies, N.C. ve Skidmore, Z.L. ve Campbell, K.M. ve et al. (2016) DGIdb 2.0: Mining clinically relevant drug-gene interactions. Nucleic Acids Research. 44 (D1), D1036–D1044.
[22] Amelio, I. ve Gostev, M. ve Knight, R.A. ve Willis, A.E. ve Melino, G. ve Antonov, A. V. (2014) DRUGSURV: A resource for repositioning of approved and experimental drugs in oncology based on patient survival information. Cell Death and Disease.
[23] Islam, T. ve Rahman, R. ve Gov, E. ve Turanli, B. ve Gulfidan, G. ve Haque, A. ve et al. (2018) Drug Targeting and Biomarkers in Head and Neck Cancers: Insights from Systems Biology Analyses. OMICS: A Journal of Integrative Biology. 22 (6), 422–436. [24] Gov, E. ve Kori, M. ve Arga, K.Y. (2017) Multiomics Analysis of Tumor Microenvironment Reveals Gata2 and miRNA-124-3p as Potential Novel Biomarkers in Ovarian Cancer. OMICS A Journal of Integrative Biology. 21 (10), 603–615.
[25] Rahman, M.R. ve Petralia, M.C. ve Ciurleo, R. ve Bramanti, A. ve Fagone, P. ve Shahjaman, M. ve et al. (2020) Comprehensive analysis of rna-seq gene expression profiling of brain transcriptomes reveals novel genes, regulators, and pathways in autism spectrum disorder. Brain Sciences. 10 (10), 747.
[26] Calimlioglu, B. ve Karagoz, K. ve Sevimoglu, T. ve Kilic, E. ve Gov, E. ve Arga, K.Y. (2015) Tissue-Specific Molecular Biomarker Signatures of Type 2 Diabetes: An Integrative Analysis of Transcriptomics and Protein-Protein Interaction Data. Omics : a journal of integrative biology. 19 (9), 563–573.
[27] Karagoz, K. ve Lehman, H.L. ve Stairs, D.B. ve Sinha, R. ve Arga, K.Y. (2016) Proteomic and Metabolic Signatures of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Current cancer drug targets.
[28] Turanli, B. ve Karagoz, K. ve Bidkhori, G. ve Sinha, R. ve Gatza, M.L. ve Uhlen, M. ve et al. (2019) Multi-omic data interpretation to repurpose subtype specific drug candidates for breast cancer. Frontiers in Genetics. 10 420.
[29] Wang, S. ve Chen, X. (2018) Identification of potential biomarkers in cervical cancer with combined public mRNA and miRNA expression microarray data analysis. Oncology Letters. 47 (9), 755–765.
[30] Gulfidan, G. ve Turanli, B. ve Beklen, H. ve Sinha, R. ve Arga, K.Y. (2020) Pan-cancer mapping of differential protein-protein interactions. Scientific Reports. 10 (1), 1–12.
[31] Kirn, V. ve Zaharieva, I. ve Heublein, S. ve Thangarajah, F. ve Friese, K. ve Mayr, D. ve et al. (2014) ESR1 promoter methylation in squamous cell cervical cancer. Anticancer Research. 34 (2), 723–727.
[32] Matsuda, Y. ve Ueda, J. ve Ishiwata, T. (2012) Fibroblast growth factor receptor 2: Expression, roles, and potential as a novel molecular target for colorectal cancer. Pathology Research International. 2012 574768.
[33] Branca, M. ve Ciotti, M. ve Giorgi, C. ve Santini, D. ve Di Bonito, L. ve Costa, S. ve et al. (2007) Up-regulation of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) is closely associated with high-risk human papillomavirus (HPV) and progression of cervical intraepithelial neoplasia (CIN), but does not predict disease outcome in cervical cancer. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 130 (2), 223–31.
[34] K, R. ve C, F. ve K, B. ve Wappenschmidt B, S.R. (2007) Increased risk of cervical cancer in high-risk families with and without mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. Journal of Clinical Oncology. 25.
[35] Logé, C. ve Testard, A. ve Thiéry, V. ve Lozach, O. ve Blairvacq, M. ve Robert, J.M. ve et al. (2008) Novel 9-oxo-thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carbonitrile derivatives as dual cyclin-dependent kinase 1 (CDK1)/glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies. European Journal of Medicinal Chemistry. 43 (7), 1469–1477.
[36] Zhai, Y. ve Kuick, R. ve Nan, B. ve Ota, I. ve Weiss, S.J. ve Trimble, C.L. ve et al. (2007) Gene expression analysis of preinvasive and invasive cervical squamous cell carcinomas identifies HOXC10 as a key mediator of invasion. Cancer Research.
[37] Scotto, L. ve Narayan, G. ve Nandula, S. V. ve Arias-Pulido, H. ve Subramaniyam, S. ve Schneider, A. ve et al. (2008) Identification of copy number gain and overexpressed genes on chromosome arm 20q by an integrative genomic approach in cervical cancer: Potential role in progression. Genes Chromosomes and Cancer. 47 (9), 755–65.
[38] Espinosa, A.M. ve Alfaro, A. ve Roman-Basaure, E. ve Guardado-Estrada, M. ve Palma, Í. ve Serralde, C. ve et al. (2013) Mitosis Is a Source of Potential Markers for Screening and Survival and Therapeutic Targets in Cervical Cancer. PLoS ONE.
[39] Medina-Martinez, I. ve Barrón, V. ve Roman-Bassaure, E. ve Juárez-Torres, E. ve Guardado-Estrada, M. ve Espinosa, A.M. ve et al. (2014) Impact of gene dosage on gene expression, biological processes and survival in cervical cancer: A genome-wide follow-up study. PLoS ONE.
[40] Boon, J. a. ve Pyeon, D. ve Wang, S.S. ve Horswill, M. ve Schiffman, M. ve Sherman, M. ve et al. (2015) Molecular transitions from papillomavirus infection to cervical precancer and cancer: Role of stromal estrogen receptor signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences.
[41] Srivastava, P. ve Mangal, M. ve Agarwal, S.M. (2014) Understanding the transcriptional regulation of cervix cancer using microarray gene expression data and promoter sequence analysis of a curated gene set. Gene. 535 (2), 233–238.
[42] Sharma, G. ve Agarwal, S. (2014) Identification of Critical MicroRNA Gene Targets in Cervical Cancer Using Network Properties. MicroRNA. 3 (1), 37–44.
[43] Wei, L.H. ve Kuo, M.L. ve Chen, C.A. ve Chou, C.H. ve Lai, K.B. ve Lee, C.N. ve et al. (2003) Interleukin-6 promotes cervical tumor growth by VEGF-dependent angiogenesis via a STAT3 pathway. Oncogene.
[44] Gao, C. ve Zhou, C. ve Zhuang, J. ve Liu, L. ve Liu, C. ve Li, H. ve et al. (2018) MicroRNA expression in cervical cancer: Novel diagnostic and prognostic biomarkers. Journal of Cellular Biochemistry. 119 (8), 7080–7090.
[45] Cai, N. ve Hu, L. ve Xie, Y. ve Gao, J.H. ve Zhai, W. ve Wang, L. ve et al. (2018) MiR-17-5p promotes cervical cancer cell proliferation and metastasis by targeting transforming growth factor-β receptor 2. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 22 1899–1906.
[46] Wang, C.Z. ve Deng, F. ve Li, H. ve Wang, D.D. ve Zhang, W. ve Ding, L. ve et al. (2018) MiR-101: A potential therapeutic target of cancers. American Journal of Translational Research. 10 (11), 3310–3321.
[47] Lee, B.K. ve Bhinge, A.A. ve Iyer, V.R. (2011) Wide-ranging functions of E2F4 in transcriptional activation and repression revealed by genome-wide analysis. Nucleic Acids Research. 39 (9), 3558–73.
[48] Paquin, M.C. ve Leblanc, C. ve Lemieux, E. ve Bian, B. ve Rivard, N. (2013) Functional impact of colorectal cancer-associated mutations in the transcription factor E2F4. International Journal of Oncology. 43 (6), 2015–22.
[49] Chen, H.-Z. ve Tsai, S.-Y. ve Leone, G. (2009) Emerging roles of E2Fs in cancer: an exit from cell cycle control. Nature Reviews Cancer. 9 (11), 785–797.
[50] Verschoor, M.L. ve Wilson, L.A. ve Verschoor, C.P. ve Singh, G. (2010) Ets-1 regulates energy metabolism in cancer cells. PLoS ONE. 5 (10), e13565.
[51] Huang, M. ve Chen, Q. ve Xiao, J. ve Yao, T. ve Bian, L. ve Liu, C. ve et al. (2014) Overexpression of hypoxia-inducible factor-1α is a predictor of poor prognosis in cervical cancer: A clinicopathologic study and a meta-analysis. International Journal of Gynecological Cancer. 24 (6), 1054–64.
[52] Turanli, B. ve Zhang, C. ve Kim, W. ve Benfeitas, R. ve Uhlen, M. ve Arga, K.Y. ve et al. (2019) Discovery of therapeutic agents for prostate cancer using genome-scale metabolic modeling and drug repositioning. EBioMedicine.
[53] Sakonlaya, D. ve Tapanadechopone, P. ve Poomkokruk, A. ve Charoenvilaisiri, S. (2012) Do NSAIDs inhibit growth of precancerous cervical cells in vitro? Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 95 65–73.

Ayrıntılar

Birincil Dil

Türkçe

Konular

Mühendislik

Bölüm

Araştırma Makalesi

Yazarlar

Beste Turanlı ^*
0000-0003-1330-9712
Türkiye

Yayımlanma Tarihi

30 Aralık 2021

Gönderilme Tarihi

28 Ocak 2021

Kabul Tarihi

26 Mart 2021

Yayımlandığı Sayı

Yıl 2021 Cilt: 33 Sayı: 4

DOI

https://doi.org/10.7240/jeps.869943

IZ

https://izlik.org/JA56DL92LX

Kaynak Göster

RIS / Bibtex

APA

Turanlı, B. (2021). Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi. International Journal of Advances in Engineering and Pure Sciences, 33(4), 537-548. https://doi.org/10.7240/jeps.869943

AMA

1.Turanlı B. Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi. JEPS. 2021;33(4):537-548. doi:10.7240/jeps.869943

Chicago

Turanlı, Beste. 2021. “Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi”. International Journal of Advances in Engineering and Pure Sciences 33 (4): 537-48. https://doi.org/10.7240/jeps.869943.

EndNote

Turanlı B (01 Aralık 2021) Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi. International Journal of Advances in Engineering and Pure Sciences 33 4 537–548.

IEEE

[1]B. Turanlı, “Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi”, JEPS, c. 33, sy 4, ss. 537–548, Ara. 2021, doi: 10.7240/jeps.869943.

ISNAD

Turanlı, Beste. “Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi”. International Journal of Advances in Engineering and Pure Sciences 33/4 (01 Aralık 2021): 537-548. https://doi.org/10.7240/jeps.869943.

JAMA

1.Turanlı B. Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi. JEPS. 2021;33:537–548.

MLA

Turanlı, Beste. “Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi”. International Journal of Advances in Engineering and Pure Sciences, c. 33, sy 4, Aralık 2021, ss. 537-48, doi:10.7240/jeps.869943.

Vancouver

1.Beste Turanlı. Rahim Ağzı Kanser Alt-Tiplerine Özgü Moleküler Hedef, Biyoişaretçi Adaylar ve Yeniden Konumlandırılan İlaçların Belirlenmesi. JEPS. 01 Aralık 2021;33(4):537-48. doi:10.7240/jeps.869943