N-ASETİL SİSTEİNİN ACINETOBACTER BAUMANNII İZOLATLARINA KARŞI ANTİMİKROBİYAL ETKİSİ VE ANTİBİYOTİKLERLE ETKİLEŞİMİ

Öz

Amaç: Dirençli bakteriyel enfeksiyonların tedavisi için yeni antimikrobiyal bileşiklerin sentezlenmesi çalışmalarının yanısıra, inhibitör moleküllerin antibiyotiklerle kombine kullanılmasına yönelik araştırmalar da yapılmaktadır. Çalışmamızda, NAC molekülünün Acinetobacter baumannii klinik izolatlarında, meropenemin, siprofloksasinin ve gentamisinin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) üzerine etkisinin saptanması araştırılarak, tedavi için yeni potansiyel alternatifler bulmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda kullanılmak üzere meropeneme, siprofloksasine ve gentamisine dirençli olduğu doğrulanan 50 A. baumannii izolatı çalışmaya alınmıştır. Antibiyotiklerin duyarlılığı NAC varlığında yeniden araştırılmıştır. Antimikrobiyal duyarlılık testleri mikrodilüsyon yöntemi ile yapılmıştır. Dama tahtası testi sonuçlarına göre FİK indeksleri hesaplanmış ve kombinasyonun etkisi sinerjik ya da aditif olarak tanımlanmıştır. Sonuç ve Tartışma: Bu çalışmada, NAC molekülünün meropenem, siprofloksasin ve gentamisin ile birlikte kullanıldığında bu antibiyotiklerin Acinetobakterlere karşı MİK değerlerini etkili bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca NAC molekülü meropenem ile birlikte kullanıldığında sinerjik etki göstermiştir. GEN-NAC ve CIP-NAC kombinasyonları için tüm izolatlarda aditif etki gözlenmiştir. Sonuç olarak elde edilen bulgular, NAC molekülünün kombine ilaç tedavisine yeni bir alternatif olarak kullanılabileceği ve tedaviye umut verici bir yaklaşım sunabileceği göstermiştir. NAC molekülünün farklı mikroorganizmalar ve antimikrobiyal maddelerle birlikte kullanılmasının da mümkün olabileceği ve ileride yapılacak çalışmalar açısından çalışmadaki bulguların yararlı olduğu düşünülmüştür.

Anahtar Kelimeler

• Acinetobacter baumannii
• gentamisin
• meropenem
• N-asetilsistein (NAC)
• siprofloksasin

Etik Beyan

Approval was received from T.R. Trakya University Faculty of Medicine Scientific Research Ethics Committee on 29.04.2015 with the approval number TÜTF-BAEK-2015/55-08/10.

THE ANTIMICROBIAL EFFECT OF N-ACETYLCYSTEINE AND ITS INTERACTION WITH ANTIBIOTICS AGAINST ACINETOBACTER BAUMANNII ISOLATES

Öz

Objective: The objective of this study was to delve into the effect of N-acetylcysteine (NAC) molecule on the minimum inhibitory concentration (MIC) of meropenem, ciprofloxacin, and gentamicin in clinical isolates of Acinetobacter baumannii, aiming to find potential alternatives for the treatment of bacterial infections that are resistant to conventional antibiotics. Material and Method: The study included 25 A. baumannii isolates that were confirmed to be resistant to meropenem, ciprofloxacin, and gentamicin. The susceptibility of antibiotics was re-evaluated in the presence of NAC using the microdilution method. FIC indexes were calculated based on the checkerboard test results to determine the effect of the combination, defined as synergistic or additive. Result and Discussion: The study demonstrated that NAC molecule, when used alongside meropenem, ciprofloxacin, and gentamicin, effectively reduced the MIC values of these antibiotics against Acinetobacteria. Furthermore, NAC molecule exhibited a synergistic effect when combined with meropenem. Additive effects were observed in all isolates for the GEN-NAC and CIP-NAC combinations. In conclusion, the findings suggest that NAC molecule could serve as a new alternative for combined drug therapy, offering a promising approach to treatment.

Anahtar Kelimeler

• Acinetobacter baumannii
• ciprofloxacin
• gentamicin
• meropenem
• N-acetylcysteine(NAC)

Kaynakça

1. 1. Karagöl, Ç. (2008). Tıpta Uzmanlık Tezi. Hastane kökenli Acinetobacter baumannii izolatlarının antibiyotik duyarlılıkları ve imipenem dirençli izolatların genotiplemesi. Tıp Fakültesi, Trakya Üniversitesi, Edirne, Türkiye.
2. 2. Erbay, A. (2009). Yüksek Lisans Tezi. Ankara Numune Eğitim ve Araşırma Hastanesi’nde hastaneden edinilmiş Acinetobacter baumannii bakteriyemilerinde fatalite hızı ve ilgili risk etmenleri. Sağlık Bı̇lı̇mlerı̇ Enstı̇tüsü Halk Sağlığı Anabı̇lı̇m Dalı, Ankara Üniversitesi, Ankara, Türkiye.
3. 3. Moubareck, A.C., Halat, H.D. (2020). In sights into Acinetobacter baumannii: A review of microbiological, virulence, and resistance traits in a threatening nosocomial pathogen. Antibiotics, 9(3), 119. [CrossRef]
4. 4. Yücesoy, M., Yuluğ, N., Kocagöz, S., Ünal, S., Çetin, S., Çalungu, S. And Study Group. (2000). Anti microbial resistance of Gram-negative isolates from intensive care units in Turkey. Comparison to previous three years. Journal of Chemotherapy, 12, 294-298. [CrossRef]
5. 5. Azap, Ö. (2012). MDR Acinetobacter infeksiyonlarında epidemiyolojik anlamda güncel durum. ANKEM Dergisi, 26, 283-286.
6. 6. Dede, B., Kadanalı, A., Karagöz, G., Çomoğlu, Ş., Bektaşoğlu, M.F., Yücel, F.M. (2013). Yoğun bakım ünitesinde izole edilen Acinetobacter baumannii suşlarının antibiyotik dirençlerinin araştırılması. Bakırköy Tıp Dergisi, 9(1), 20-3. [CrossRef]
7. 7. Dal, T., Dal, M., Agır, İ. (2012). Acinetobacter baumannii’de antibiyotik direnci ve AdeABC aktif pompa sistemleri. Van Tıp Dergisi, 19(3), 137-148.
8. 8. Keyik, Ş. (2013). Yüksek Lisans Tez. Acinetobacter baumannii suşlarında OXA-23 ve OXA-58 yipi genişlemiş spektrumlu beta laktamaz varlığının araştırılması ve PFGE yöntemiyle klonal yakınlığının incelenmesi. Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Selçuk Üniversitesi, Konya, Türkiye.

9. 9. Yolbaş, İ., Tekin, R., Güneş, A., Kelekçi, S., Şen, V., Tan, İ., Uluca, Ü. (2013). Bir üniversite hastanesindeki Acinetobacter baumannii suşlarının antibiyotik duyarlılıkları. Journal of Clinical and Experimental Investigations, 4(3), 318-321. [CrossRef]
10. 10. Özseven, A.G., Çetin-Sesli E., Arıdoğan, Cicioğlu B. (2012). Çeşitli klinik örneklerden izole edilen Acinetobacter baumannii suşlarının antibiyotik direnç profilleri. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi, 42(2), 55-60.
11. 11. Saçar, S., Turgut, H., Cenger, H.D., Coşkun, E., Asan, A., Kaleli, İ. (2008). Post travmatik çoklu ilaç dirençli Acinetobacter baumannii menenjitli olguda yüksek doz meropenem ile başarılı tedavi. Pamukkale Tıp Dergisi, 1, 39-41.
12. 12. Aygül, A. (2015). Antibiyotik direncinde dışa atım sistemlerinin ve dirençle mücadelede dışa atım pompa inhibitörlerinin önemi. Mikrobiyoloji Bülteni, 49(2), 278-291. [CrossRef]
13. 13. Perez-Gıraldo, C., Rodriguez-Benito, A., Moran, F.J., Hurtado, C., Blanco, M.T., Gomez-Garcia, A.C. (1977). Influence of N-acetylcysteine on the formation of biofilm by Staphylococcus epidermidis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 39, 643-646.
14. 14. Aslam, S., Trautner, B.W., Ramanathan, V., Darouiche, R. (2007). Combination of tigecycline and N-acetylcysteine reduces biofilmembedded bacteria on vascular catheters. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 51,1556-1558.
15. 15. Abdi, A.A., Mohammadi-Mehr, M., Alaei, Y.A. (2006). Bactericidal activity of various antibiotics against biyofilm-producing Pseudomonas aeruginosa. International Journal of Antimicrobial Agents, 27,196-200.
16. 16. Parry, M.F., Neu, H.C. (1977). Effect of N-acetylcysteine on antibiotic activity and bacterial growth in vitro. Journal of Clinical Microbiology, 5, 58-61.
17. 17. Domenech, M., Garcia, E. (2017). N-acetyl-l-cysteine and cysteamine as new strategies against mixed biofilms of nonencapsulated Streptococcus pneumoniae and nontypeable Haemophilus influenzae. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 61(2), 1992-16.
18. 18. Dinicola, S., De Grazia, S., Carlomagno, G., Pintucci, J.P. (2014). N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 18, 2942-2948.
19. 19. Özseven, G.A., Çetin-Sesli E., Özseven, L. (2012). Dama tahtası sinerji testi sonuçlarının farklı yöntemlerle yorumlanması sonuçlarımızı etkiliyor mu? Mikrobiyoloji Bulteni, 46(3), 410-420.
20. 20. Döşler, S., Gürler, B. (2006). Antimikrobik etkili katyonik peptitlerin tek başına ve kombinasyon halindeki etkilerinin araştırılması. ANKEM Dergisi, 20(3), 173-179.
21. 21. Institute CaLS. (2018). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing 28th informational supplement CLSI M100-S28. 940 West Valley Road, Wayne, Pennsylvania, USA.
22. 22. EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance, Version 2, July 2017.
23. 23. De Angelis, M., Mascellino, M.T., Miele, M.C., Al Ismail, D., Colone, M., Stringaro, A., Vullo, V., Venditti, M., Mastroianni, C.M., Oliva, A. (2022). High activity of N-Acetylcysteine in combination with Beta-Lactams against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii. Antibiotics, 11, 225. [CrossRef]
24. 24. Pollini, S., Di Pilato, V., Landini, G., Di Maggio, T., Cannatelli, A., Sottotetti, S., Cariani, L., Aliberti, S., Blasi, F., Sergio, F., Rossolini, G.M., Pallecchi, L. (2018). In vitro activity of N-acetylcysteine against Stenotrophomonas maltophilia and Burkholderia cepacia complex grown in planktonic phase and biofilm. PLoS ONE, 13, e0203941. [CrossRef]
25. 25. Goswami, M., Jawali, N. (2010). N-acetylcysteine-mediated modulation of bacterial antibiotic susceptibility. Antimicrobial Agents Chemotherapy, 54, 3529-3530. [CrossRef]
26. 26. Moon, J.H., Jang, E.Y., Shim, K.S., Lee, J.Y. (2015). In vitro effects of N-acetylcysteine alone and in combination with antibiotics on Prevotella intermedia. Journal of Microbiology, 53, 321-329. [CrossRef]
27. 27. Rodríguez-Beltrán, J., Cabot, G., Valencia, E.Y., Costas, C., Bou, G., Oliver, A., Blázquez, J. (2015). N-acetylcysteine selectively antagonizes the activity of imipenem in Pseudomonas aeruginosa by an OprD-mediated mechanism. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 59, 3246-3251. [CrossRef]
28. 28. Landini, G., Di Maggio, T., Sergio, F., Docquier, J.D., Rossolini, G.M., Pallecchi, L. (2016). Effect of high N-Acetylcysteine concentrations on antibiotic activity against a large collection of respiratory pathogens. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 60, 7513-7517. [CrossRef]
29. 29. Çetinkaya, E., Çoban, A.Y., Durupınar, B. (2008). Investigation of the effect of efflux pump inhibitors to MIC values of ciprofl oxacin in clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii and Staphylococcus aureus. Mikrobiyoloji Bulteni, 42(4), 553-61.
30. 30. Kaynak Onurdağ, F., Kayış, U., Ökten, S. (2021). Acinetobacter baumannii izolatlarında fenilalanin-arjinin-beta-naftilamidin siprofloksasinin mik değerleri ve dışa atım pompası genlerinin ekspresyonu üzerine etkisi. Mikrobiyoloji Bulteni, 55(3), 285-299. [CrossRef]
31. 31. Kuyucuklu, G., Kaynak Onurdağ, F., Eryıldız, C. (2021). Stafilokok izolatlarında antibiyotiklerin antibiyofilm etkinliği üzerine N-asetilsisteinin etkisi. Mikrobiyoloji Bulteni, 55(2), 125-145. [CrossRef]
32. 32. TİTCK Web site. (2011). Erişim adresi https://titck.gov.tr/storage/Archive/2019/kubKtAtta chments/d9acf1e0-5e70-4c55-8835-af07106b6167.pdf. Erişim tarihi: 25/12/2023.
33. 33. Domenech, M., García, E. (2017). N-Acetyl-L-cysteine and cysteamine as new strategies against mixed biofilms of nonencapsulated Streptococcus pneumoniae and nontypeable Haemophilus influenzae. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 61, e01992-16. [CrossRef]
34. 34. Soudeiha, M.A.H., Dahdouh, E.A., Azar, E., Sarkis, D.K., Daoud, Z. (2017). In vitro evaluation of the Colistin-Carbapenem combination in clinical isolates of A. baumannii using the checkerboard, etest, and time-kill curve techniques. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 7, 209. [CrossRef]
35. 35. Kayış, U. (2015). Yüksek Lisans Tezi. Acinetobacter baumannii izolatlarında DNA Gyrase di̇renç genleri̇ olan GyrA, GyrB ve ParC mutasyonlarının Real Time PCR yöntemi̇yle araştırılması. Sağlık Bilimleri Enstitüsü Temel Eczacılık Bilimleri Anabilim Dalı, Trakya Üniversitesi, Edirne, Türkiye.
36. 36. Kaynak Onurdağ, F., Kayış, U., Ökten, S. (2021). Acinetobacter baumannii izolatlarında fenilalanin-arjinin-beta-naftilamidin siprofloksasinin mik değerleri ve dışa atım pompası genlerinin ekspresyonu üzerine etkisi. Mikrobiyoloji Bulteni, 55(3), 285-299. [CrossRef]
37. 37. Yang, Y.S., Chen, H.Y., Hsu, W.J., Chou, Y.C., Perng, C.L., Shang, H.S., Hsiao, Y.T., Sun, J.R. (2018). Overexpression of AdeABC efflux pump associated with tigecycline resistance in clinical Acinetobacter nosocomialis isolates. Clinical Microbiology and Infection, 25(4), 512.e1-512.e6. [CrossRef]