Diyabetik Komplikasyonlara Karşı Alfa-amilazı Hedef Alan Selekoksib Türevleri

Öz

Tip 2 diyabet, dünya genelinde önemli bir halk sağlığı sorunu olup, etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ve yeni ilaç adaylarının keşfi büyük bir öneme sahiptir. Bu bağlamda, heterosiklik pirazol türevleri, sitotoksik, antikanser, antimikrobiyal ve anti-inflamatuar gibi geniş bir farmakolojik özellik yelpazesi sergileyen önemli bir molekül sınıfı olarak dikkat çekmektedir. Özellikle, sülfonamid grubu içeren türevlerin enzim inhibitörleri olarak potansiyel taşıdığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, önceden sentezlenmiş selekoksib türevi bileşiklerin, alfa-amilaz(α-amilaz) enzimi üzerindeki inhibisyon etkileri değerlendirilmiştir. İncelemeler sonucunda, bu bileşiklerin IC50 değerlerinin 0.00083 µM ile 2.46 µM arasında değiştiği belirlenmiştir. Özellikle, sülfonamid grubu ve 2,3-dimetoksifenil fonksiyonel grupları içeren bileşik 2'nin, α-amilaz enzimi için 0.00082 µM IC50 değeriyle güçlü bir inhibisyon etkisi gösterdiği tespit edilmiştir. Buna karşılık, bileşik 4, 2.46619 µM IC50 değeriyle en düşük inhibisyon etkisini sergilemiştir. Ek olarak, bu bileşiklerin etkileri, α-amilaz enzimi için standart inhibitör olarak kullanılan akarboz ile karşılaştırılmış ve sonuçlar detaylı bir şekilde analiz edilmiştir.

Anahtar Kelimeler

• a-Amilaz
• İnhibisyon
• Pirazoller
• Tip 2 diyabet

Celecoxib Derivatives Targeting Alpha-Amylase Against Diabetic Complications

Öz

Type 2 diabetes represents a significant global public health challenge, underscoring the importance of developing effective treatment strategies and identifying novel drug candidates. In this context, heterocyclic pyrazole derivatives emerge as a crucial class of molecules due to their diverse pharmacological properties, including cytotoxic, anticancer, antimicrobial, and anti-inflammatory activities. Notably, derivatives containing sulfonamide groups have demonstrated potential as enzyme inhibitors. This study evaluated the inhibitory effects of previously synthesized celecoxib derivative compounds on the alpha-amylase (α-amylase) enzyme. The findings revealed that the IC50 values of these compounds ranged from 0.00083 µM to 2.46 µM. Compound 2, which contains sulfonamide groups and dimethoxy phenyl functional groups, exhibited a potent inhibitory effect with an IC50 value of 0.00082 µM against the α-amylase enzyme. In contrast, compound 4 displayed the lowest inhibitory effect, with an IC50 value of 2.46619 µM. Furthermore, the inhibitory effects of these compounds were compared to acarbose, a standard α-amylase inhibitor, and the results were analyzed comprehensively.

Anahtar Kelimeler

• α-amylase
• Inhibition
• Pyrazoles
• Type 2 diabetes

Kaynakça

1. Adaikalakoteswari, A., Balasubramanyam, M., & Mohan, V. (2005). Telomere shortening occurs in Asian Indian Type 2 diabetic patients. Diabetic medicine, 22(9), 1151-1156.
2. Algul, O., Mete, B., Turkmenoglu, B., Sağlamtaş, R., Alagoz, MA, Dogen, A., ... & Burmaoglu, S. (2024). Alzheimer hastalığı, diyabet ve mikrobiyal enfeksiyonları tedavi etmek için çoklu hedefleme ajanları olarak ikame edilmiş bisbenzimidazol türevleri. Moleküler Yapı Dergisi , 140800.
3. Aslan, K., Kelle, K., Yilmaz, MA, Erden Kopar, E. ve Gulcin, I. (2024). Guguk Kuşu-Pint'in (Arum maculatum) Fitokimyasının, İn Vitro Antioksidan Potansiyelinin, Enzim İnhibisyonunun ve Antimikrobiyal Aktivitesinin Araştırılması. ChemistrySelect , 9 (37), e202403588.
4. Baccari, W., Saidi, I., Filali, I., Znati, M., Lazrag, H., Tounsi, M., ... & Jannet, H. B. (2024). Semi-synthesis, α-amylase inhibition, and kinetic and molecular docking studies of arylidene-based sesquiterpene coumarins isolated from Ferula tunetana Pomel ex Batt. RSC advances, 14(7), 4654-4665.
5. Bayrak, C. (2022). Synthesis and aldose reductase inhibition effects of celecoxib derivatives containing pyrazole linked-sulfonamide moiety. Bioorganic Chemistry, 128, 106086.
6. Bingöl, Z. (2024). Florofenil tiyoüre türevlerinin biyoaktivitesi: Antioksidan etkinlik ve diyabetle ilişkili temel enzimlerin inhibisyonu. Biyoteknoloji ve Uygulamalı Biyokimya.
7. Gerni, S., Ozturk, C., Almaz, Z., Bayrak, C., & Tan, A. (2023). Celecoxib Derivatives Containing Pyrazole Linked‐Sulfonamide Moiety: Carbonic Anhydrase I–II and Acetylcholinesterase Inhibition Profiles, Molecular Docking Studies. ChemistrySelect, 8(29), e202302088.
8. Gohar, NA, Fayed, EA, A. Ammar, Y., A. Abu Ali, O., Ragab, A., Mahfoz, AM, & Abusaif, MS (2024). α-amilaz ve α-glukozidazı hedef alan hipoglisemik ajanlar olarak tiyazol grupları taşıyan florlanmış indeno-kinoksalin: Sentez, moleküler yerleştirme ve ADMET çalışmaları. Enzim İnhibisyonu ve Tıbbi Kimya Dergisi , 39 (1), 2367128.

9. Günsel, A., Günsel, H., Atmaca, GY, Taslimi, P., Sadeghian, N., Pişkin, H., ... & Yarasir, MN (2024). Yeni Ftalosiyanin/Grafen Oksit Kompozitinin Geliştirilmesi: Sono/Fotokimyasal Uygulamalar ve Tip 2 Diyabet ve Alzheimer Tedavisi için Potansiyel Kullanım. Fotokimya ve Fotobiyoloji Dergisi A: Kimya, 116204.
10. Güven, L., Erturk, A., Miloğlu, FD, Alwasel, S. ve Gulcin, İ. (2023). Astragalus alopecurus pall'un antiglokom, antidiyabetik, anti-alzheimer ve antioksidan aktivitelerinin taranması - LC-MS/MS ile fenolik profillerin analizi. İlaçlar , 16 (5), 659.
11. Karagecili, H., İzol, E., Kirecci, E., & Gulcin, İ. (2023). Determination of antioxidant, anti-alzheimer, antidiabetic, antiglaucoma and antimicrobial effects of zivzik pomegranate (punica granatum)—a chemical profiling by LC-MS/MS. Life, 13(3), 735.
12. Kiziltaş, H., Ortaakarsu, AB, Bingöl, Z., Ertürk, A., Gören, AC, Pinar, SM, & Gülçin, I. (2025). LCHRMS ile kimyasal profilleme, antioksidan potansiyel, enzim inhibisyonu, moleküler yerleştirme ve Acantholimon acerosum'un moleküler dinamik simülasyonları. Moleküler Yapı Dergisi , 1321 , 140-124.
13. Khator, R., & Monga, V. (2024). Recent advances in the synthesis and medicinal perspective of pyrazole-based α-amylase inhibitors as antidiabetic agents. Future Medicinal Chemistry, 16(2), 173-195.
14. Radzuan, S. N. M., Phongphane, L., Bakar, M. H. A., Omar, M. T. C., Shahril, N. S. N., Supratman, U., ... & Azmi, M. N. (2024). Synthesis, biological activities, and evaluation molecular docking-dynamics studies of new phenylisoxazole quinoxalin-2-amine hybrids as potential α-amylase and α-glucosidase inhibitors. RSC advances, 14(11), 7684-7698.
15. Ragab, A., Salem, MA, Ammar, YA, Aboulthana, WM, Helal, MH, & Abusaif, MS (2024). ADMET ve moleküler modelleme simülasyonu ile in vitro α-glukozidaz, α-amilaz ve asetilkolinesteraz inhibitörleri olarak yeni kinoksalin farmakofor bağlı sülfonamid parçalarını keşfedin. İlaç Geliştirme Araştırması , 85 (4), e22216.
16. Farazi, M., Houghton, M. J., Cardoso, B. R., Murray, M., & Williamson, G. (2024). Inhibitory effect of extracts from edible parts of nuts on α-amylase activity: a systematic review. Food & Function.
17. Seyfi, S., Salarinejad, S., Moghimi, S., Toolabi, M., Sadeghian, N., Tüzün, B., ... & Foroumadi, A. (2024). Synthesis, biological activities, and molecular docking studies of triazolo [4, 3‐b] triazine derivatives as a novel class of α‐glucosidase and α‐amylase inhibitors. Archiv der Pharmazie, e2300628.
18. Sujayev, A., Sadeghian, N., Taslimi, P., Kılınç, N., Akkuş, M., Özçelik, B., ... & Gülçin, İ. (2024). Functionally substituted derivatives of novel thiourea and phenylthiourea as potent aldose reductase, α-amylase, and α-glycosidase inhibitors: in vitro and in silico studies. Macromolecular Research, 1-15.
19. Taslimi, P., Aslan, HE, Demir, Y., Öztaşkin, N., Maraş, A., Gülçin, İ., ... & Göksu, S. (2018). Diarylmetanon, bromofenol ve diarylmetan bileşikleri: Diyabet ve fonksiyonel hiperglisemide yeni bir tedavi yaklaşımı olarak güçlü aldoz redüktaz, α-amilaz ve α-glikozidaz inhibitörlerinin keşfi. Uluslararası biyolojik makromoleküller dergisi , 119 , 857-863.
20. Thabet, H. K., Ammar, Y. A., Imran, M., Helal, M. H., Alaqel, S. I., Alshehri, A., ... & Ragab, A. (2024). Unveiling anti-diabetic potential of new thiazole-sulfonamide derivatives: Design, synthesis, in vitro bio-evaluation targeting DPP-4, α-glucosidase, and α-amylase with in-silico ADMET and docking simulation. Bioorganic Chemistry, 151, 107671.
21. Ullah, W., Rahim, F., Hayat, S., Ullah, H., Taha, M., Khan, S., & Khan, KM (2024). Tip II diyabetin yönetiminde α-glukozidaz ve α-amilazın güçlü inhibitörleri olarak İndol Bazlı Sülfonamid Türevlerinin Sentezi. Kimyasal Veri Koleksiyonları , 50 , 101122.
22. Xiao, Z., Storms, R., & Tsang, A. (2006). A quantitative starch? Iodine method for measuring alpha-amylase and glucoamylase activities. Analytical biochemistry, 351(1), 146-148.