Metabolic Sabotage of the Vitamin D Axis: Transcriptomic Rewiring of CYP24A1 and CYP27A1 Drives Endocrine Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer

Öz

Prostate cancer frequently progresses to an aggressive, castration-resistant (CRPC) stage with limited therapeutic options. Despite the tumor-suppressive potential of active Vitamin D (calcitriol), CRPC clinical trials have yielded disappointing results, suggesting tumors possess specialized evasion mechanisms. This study investigates whether this resistance is driven by genomic mutations or dynamic metabolic rewiring. We performed targeted transcriptomic profiling of the core Vitamin D signaling network, comparing normal prostate epithelial cells (RWPE-1) with metastatic CRPC cells (PC3). We also conducted an Over-Representation Analysis (ORA) targeting lipid and steroid metabolic networks. Clinical relevance was validated using the TCGA Prostate Adenocarcinoma cohort. This validation revealed that structural genomic alterations across the Vitamin D network are exceedingly rare (mutation frequencies ≤1.4% for VDR, CYP24A1, CYP27A1, and CDKN1A). Instead, in vitro analysis demonstrated that aggressive cells utilize dynamic transcriptomic rewiring to construct a "metabolic barrier." While maintaining a stable Vitamin D Receptor (VDR) profile, PC3 cells synchronously suppress the biosynthetic enzyme CYP27A1 and upregulate the catabolic enzyme CYP24A1. Furthermore, ORA highlighted significant enrichment of altered lipid and steroid metabolic networks. Ultimately, CRPC evades Vitamin D suppression through a non-mutational "metabolic sabotage" strategy, actively starving the intact receptor of its ligand via a highly restrictive catabolic microenvironment. Overcoming this endocrine resistance likely requires combining Vitamin D therapies with potent catabolic inhibitors.

Anahtar Kelimeler

• Prostate Adenocarcinoma
• Androgen-Independent
• Vitamin D Axis
• Metabolic Sabotage
• Transcriptomic Rewiring

Destekleyen Kurum

None

Proje Numarası

yok

Etik Beyan

Ethics committee approval was not required for this study. The research relies exclusively on the computational analysis of publicly available, anonymized transcriptomic RNA-seq datasets and patient genomic data from the TCGA Prostate Adenocarcinoma (PanCancer Atlas) cohort. No human participants, animal subjects, or identifiable personal data were directly involved in this study.

Teşekkür

None

D Vitamini Ekseninin Metabolik Sabotajı: CYP24A1 ve CYP27A1'in Transkriptomik Yeniden Düzenlenmesi Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserinde Endokrin Direncini Tetikliyor

Öz

Prostat kanseri sıklıkla, sınırlı terapötik seçeneklere sahip, agresif ve kastrasyona dirençli (CRPC) bir evreye ilerler. Aktif D vitamininin (kalsitriol) tümör baskılayıcı potansiyeline rağmen, CRPC klinik denemeleri tümörlerin özelleşmiş kaçış mekanizmalarına sahip olduğunu düşündüren zayıf sonuçlar vermiştir. Bu çalışma, bu direncin genomik mutasyonlardan mı yoksa dinamik metabolik yeniden düzenlemeden mi kaynaklandığını araştırmaktadır. Normal prostat epitel hücrelerini (RWPE-1) metastatik CRPC hücreleri (PC3) ile karşılaştırarak, çekirdek D Vitamini sinyal ağının hedeflenmiş transkriptomik profillemesini gerçekleştirdik. Ayrıca, lipit ve steroid metabolik ağlarını hedefleyen bir Aşırı Temsil Analizi (ORA) yürüttük. Klinik uygunluk, TCGA Prostat Adenokarsinomu kohortu kullanılarak doğrulandı. Bu doğrulama, D vitamini ağı genelindeki yapısal genomik değişikliklerin son derece nadir olduğunu (VDR, CYP24A1, CYP27A1 ve CDKN1A için mutasyon frekansları ≤%1,4) ortaya koymuştur. Bunun yerine, in vitro analizler agresif hücrelerin bir "metabolik bariyer" oluşturmak için dinamik transkriptomik yeniden düzenlemeyi kullandığını göstermiştir. Stabil bir D Vitamini Reseptörü (VDR) profilini koruyan PC3 hücreleri, biyosentetik enzim CYP27A1'i eşzamanlı olarak baskılamakta ve katabolik enzim CYP24A1'i artırmaktadır. Ayrıca ORA, değişen lipit ve steroid metabolik ağlarının anlamlı zenginleşmesini vurgulamıştır. Sonuç olarak CRPC, oldukça kısıtlayıcı katabolik bir mikroçevre aracılığıyla sağlam reseptörü ligandından aktif olarak mahrum bırakarak, mutasyonel olmayan bir "metabolik sabotaj" stratejisiyle D vitamini baskılamasından kaçmaktadır. Bu endokrin direncinin üstesinden gelmek, D Vitamini tedavilerinin güçlü katabolik inhibitörlerle birleştirilmesini gerektirmektedir.

Anahtar Kelimeler

• Prostat Adenokarsinomu
• Androjen Bağımsız
• D Vitamini Ekseni
• Metabolik Sabotaj
• Transkriptomik Yeniden Düzenleme (Rewiring)

Destekleyen Kurum

Yok

Proje Numarası

yok

Etik Beyan

Bu çalışma için etik kurul onayı gerekmemiştir. Araştırma tamamen, kamuya açık ve anonimleştirilmiş transkriptomik RNA-seq veri setleri ile TCGA Prostat Adenokarsinomu (PanCancer Atlas) kohortundan alınan hasta genomik verilerinin hesaplamalı analizine dayanmaktadır. Bu çalışmaya hiçbir insan katılımcı, hayvan deneği veya tanımlanabilir kişisel veri doğrudan dahil edilmemiştir.

Teşekkür

Yok

Kaynakça

1. 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394–424.
2. 2. Aydin VK. Computational Identification of Differentially Expressed Genes in Prostate Cancer Using Integrated Public Datasets. Russ J Genet 2026;62:386–97.
3. 3. Feldman D, Krishnan A V., Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression. Nat Rev Cancer 2014;14:342–57.
4. 4. Carlberg C, Muñoz A. An update on vitamin D signaling and cancer. Semin Cancer Biol 2022;79:217–30.
5. 5. Tuohimaa P, Lyakhovich A, Aksenov N, Pennanen P, Syvälä H, Lou YR, et al. Vitamin D and prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:125–34.
6. 6. Campbell MJ, Trump DL. Vitamin D Receptor Signaling and Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2017;46:1009–38.
7. 7. Manson JE, Cook NR, Lee I-M, Christen W, Bassuk SS, Mora S, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2019;380:33–44.
8. 8. Abeshouse A, Ahn J, Akbani R, Ally A, Amin S, Andry CD, et al. The Molecular Taxonomy of Primary Prostate Cancer. Cell 2015;163:1011–25.

9. 9. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014 Mar 20;507(7492):315-22. doi: 10.1038/nature12965. Epub 2014 Jan 29. PMID: 24476821; PMCID: PMC3962515.
10. 10. Sakaki T, Yasuda K, Kittaka A, Yamamoto K, Chen T. CYP24A1 as a Potential Target for Cancer Therapy. Anticancer Agents Med Chem 2014;14:97–108.
11. 11. Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol 2014;15:550.
12. 12. Yu G, Wang L-G, Han Y, He Q-Y. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS 2012;16:284–7.
13. 13. Cerami E, Gao J, Dogrusoz U, Gross BE, Sumer SO, Aksoy BA, et al. The cBio Cancer Genomics Portal: An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data. Cancer Discov 2012;2:401–4.