Alzheimer Hastalığında Hipokampal Alt Alan Hacim Değişiklikleri: Yaşlı Bireylerde Cinsiyete Göre Ayrıştırılmış Bir MR Çalışması

Öz

Alzheimer hastalığı (AH), hipokampal atrofisinin en erken ve en belirgin yapısal değişikliklerden birini oluşturduğu, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu nedenle, alt alan düzeyinde morfometrik analizler, AH’de hipokampal tutulumun ayrıntılı biçimde karakterize edilmesini sağlayabilir. Bu çalışmanın amacı, alt alan segmentasyonu kullanarak, AH tanılı bireyler ile bilişsel olarak sağlıklı yaşlı bireyler arasında hipokampus ve hipokampal alt alan hacim farklarını; hemisferik asimetri ve cinsiyete özgü örüntüler dâhil olmak üzere incelemektir. Bu kesitsel nörogörüntüleme çalışmasında, AH tanılı bireyler ile bilişsel olarak sağlıklı kontrollerin (SK) hipokampus ve hipokampal alt alan hacimleri, OASIS-1 veri setine ait yapısal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) verileri kullanılarak incelendi. Analitik örneklem, 60 yaş ve üzeri toplam 200 katılımcıdan oluşmaktaydı (100 AH, 100 SK). Hipokampus ve alt alanlarının (CA1, CA2–CA3, CA4–dentat girus, subikulum ve SR–SL–SM) segmentasyonu, volBrain platformunun HIPS modülü kullanılarak gerçekleştirildi. Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, AH tanılı bireylerde hipokampal hacimde ve birden fazla hipokampal alt alanda orta ile büyük etki büyüklüklerine sahip anlamlı hacim azalmaları saptandı. Buna karşılık, hipokampal asimetri indeksleri çoklu karşılaştırmalar için düzeltme sonrasında grup düzeyinde farklılık göstermedi. Cinsiyete göre ayrıştırılmış analizler, AH tanılı kadın ve erkek katılımcılarda hipokampus ve alt alan hacim azalmalarının benzer örüntüler sergilediğini ortaya koydu. Bu bulgular, Alzheimer hastalığının yalnızca küresel hipokampal atrofi ile sınırlı kalmayıp, anatomik olarak özgül ve yaygın hipokampal alt alan hacim azalmaları ile ilişkili olduğunu ve bu etkilerin karıştırıcı değişkenler için düzeltme sonrasında da sürdüğünü göstermektedir. Alt alan düzeyindeki morfometrik analizler, AH’de hipokampal tutulumun grup düzeyinde betimlemesini sunmakta olup, klinik öneminin netleştirilebilmesi için boylamsal çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler

• Alzheimer hastalığı
• Hipokampus
• Manyetik Rezonans Görüntüleme
• Beyin Haritalama
• Cinsiyet özellikleri

Etik Beyan

Bu çalışma, Helsinki Bildirgesi’nde belirtilen etik ilkelere uygun olarak yürütülmüştür. Çalışma için Kafkas Üniversitesi Araştırma Etik Kurulu’ndan etik onay alınmıştır (Karar Tarihi ve No: 30.04.2025 – 2025/04/08). Çalışmada tamamen anonimleştirilmiş ve kamuya açık nörogörüntüleme verileri kullanıldığından, katılımcılardan ek bir aydınlatılmış onam alınmasına gerek duyulmamıştır.

Teşekkür

Yazar, bu çalışmanın kavramsal olarak olgunlaşmasına önemli katkılar sağlayan; bilimsel bakış açısı, sürekli teşviki ve değerli görüşleriyle yol gösterici olan Ege Üniversitesi Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Hüseyin Biçeroğlu’na içten teşekkürlerini sunar. Kendisi, nöroşirürji alanına olan adanmışlığı ve disiplinlerarası bilimsel diyaloğa açıklığı ile bu çalışmaya ilham kaynağı olmuştur. Yazar ayrıca, bu çalışmanın ardındaki en güçlü kişisel motivasyon kaynaklarından biri olan anneannesini saygıyla anmak ister. Yaklaşık on yıl boyunca Alzheimer hastalığı ile yaşamış olan anneannesinin bu uzun ve onurlu yolculuğu, çalışmada ele alınan bilimsel sorulara derin bir insani bağlam kazandırmış ve her veri setinin ardında bir yaşam öyküsü bulunduğunu sürekli olarak hatırlatmıştır. Bu çalışma, onun aziz hatırasına ve Alzheimer hastalığından etkilenen tüm bireyler ile ailelerine ithaf edilmiştir.

Hippocampal Subfield Volume Alterations in Alzheimer’s Disease: A Sex-Stratified MRI Study in Older Adults

Öz

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder in which hippocampal atrophy represents one of the earliest and most prominent structural alterations. Subfield-level morphometric analysis may therefore provide a more detailed characterization of hippocampal involvement in AD. The aim of this study was to characterize hippocampal and hippocampal subfield volume differences between individuals with AD and cognitively healthy older adults, including hemispheric asymmetry and sex-specific patterns, using automated subfield segmentation. In this cross-sectional neuroimaging study, hippocampal and hippocampal subfield volumes were examined in individuals with AD and cognitively healthy controls (HC) using structural MRI data from the OASIS-1 dataset. The analytic sample consisted of 200 participants aged 60 years and older (100 AD, 100 HC). Automated segmentation of the hippocampus and its subfields (CA1, CA2–CA3, CA4–dentate gyrus, subiculum, and SR–SL–SM) was performed using the HIPS module of the volBrain platform. Compared with HC, individuals with AD showed significant reductions in total hippocampal volume and in multiple hippocampal subfields, with medium to large effect sizes. In contrast, hippocampal asymmetry indices did not demonstrate consistent group-level differences after correction for multiple comparisons. Sex-stratified analyses revealed similar patterns of hippocampal and subfield volume reductions in female and male participants with AD. These findings indicate that AD is associated with widespread, anatomically specific hippocampal subfield volume reductions beyond global hippocampal atrophy and evident after adjustment for key confounders. Subfield-level morphometry provides a refined group-level description of hippocampal involvement in AD, although longitudinal studies are required to clarify its clinical relevance.

Anahtar Kelimeler

• Alzheimer Disease
• Hippocampus
• Magnetic Resonance Imaging
• Brain Mapping
• Sex Characteristics

Etik Beyan

This study was conducted in accordance with the ethical principles of the Declaration of Helsinki. Ethical approval was obtained from the Research Ethics Committee of Kafkas University (Decision Date and Number: 30.04.2025 – 2025/04/08). The study was performed using fully anonymized and publicly available neuroimaging data; therefore, no additional informed consent was required from participants.

Teşekkür

The author would like to express sincere gratitude to Hüseyin Biçeroğlu, Professor of Neurosurgery at Ege University, for his valuable scientific perspective, continuous encouragement, and thoughtful insights, which greatly contributed to the conceptual refinement of this work. His dedication to neurosurgical science and openness to interdisciplinary dialogue have been a lasting source of inspiration. The author also wishes to acknowledge a deeply personal source of motivation behind this study: her grandmother, who lived with Alzheimer’s disease for nearly a decade. Her long and dignified journey with the disease provided a profound human context to the scientific questions addressed in this work and served as a constant reminder that behind every dataset lies a lived experience. This study is dedicated to her memory and to all individuals and families affected by Alzheimer’s disease.

Kaynakça

1. 1. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer’s disease. Lancet (London, England). 2021;397(10284):1577-1590. doi:10.1016/S0140-6736(20)32205-4
2. 2. Jack CRJ, Petersen RC, O’Brien PC, Tangalos EG. MR-based hippocampal volumetry in the diagnosis of Alzheimer’s disease. Neurology. 1992;42(1):183-188. doi:10.1212/wnl.42.1.183
3. 3. Squire LR, Stark CEL, Clark RE. The medial temporal lobe. Annu Rev Neurosci. 2004;27:279-306. doi:10.1146/annurev.neuro.27.070203.144130
4. 4. Frisoni GB, Fox NC, Jr CRJ, Scheltens P, Thompson PM. FoCuS on deMenTIA The clinical use of structural MrI in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2010;6(FeBruarY):67-77. doi:10.1038/nrneurol.2009.215
5. 5. Cattin F, Duvernoy HM, Naidich TP, et al. The Human Hippocampus: Functional Anatomy, Vascularization and Serial Sections with MRI. Third. Springer Berlin Heidelberg; 2013. https://books.google.com.tr/books?id=vKugBwAAQBAJ
6. 6. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 1991;82(4):239-259. doi:10.1007/BF00308809
7. 7.West MJ, Coleman PD, Flood DG, Troncoso JC. Differences inthe pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing andAlzheimer’s disease. Lancet (London, England). 1994;344(8925):769-772. doi:10.1016/s0140-6736(94)92338-8
8. 8.Iglesias JE, Van Leemput K, Bhatt P, et al. Bayesiansegmentation of brainstem structures in MRI. Neuroimage. 2015;113:184-195. doi:10.1016/j.neuroimage.2015.02.065

9. 9.Wisse LEM, Jan G, Heringa SM, Kuijf HJ. Neurobiology ofAging Hippocampal sub fi eld volumes at 7T in earlyAlzheimer ’ s disease and normal aging. Neurobiol Aging. 2014;35(9):2039-2045.doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.02.021
10. 10.Yushkevich PA, Amaral RSC, Augustinack JC, et al.Quantitative comparison of 21 protocols for labelinghippocampal subfields and parahippocampal subregions in invivo MRI: towards a harmonized segmentation protocol.Neuroimage. 2015;111:526-541. doi:10.1016/j.neuroimage.2015.01.004
11. 11.Marcus DS, Wang TH, Parker J, Csernansky JG, Morris JC,Buckner RL. Open Access Series of Imaging Studies (OASIS):cross-sectional MRI data in young, middle aged, nondemented,and demented older adults. J Cogn Neurosci. 2007;19(9):1498-1507. doi:10.1162/jocn.2007.19.9.1498
12. 12.Toga AW, Thompson PM. Mapping brain asymmetry. Nat RevNeurosci. 2003;4(1):37-48. doi:10.1038/nrn1009
13. 13.Mueller SG, Stables L, Du AT, et al. Measurement ofhippocampal subfields and age-related changes with highresolution MRI at 4T. Neurobiol Aging. 2007;28(5):719-726. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.03.007
14. 14.La Joie R, Perrotin A, De La Sayette V, et al. Hippocampalsubfield volumetry in mild cognitive impairment, AD andsemantic dementia. NeuroImage Clin. 2013;3:155-162. doi:10.1016/j.nicl.2013.08.007
15. 15.Gómez-Isla T, Price JL, McKeel DW, Morris JC, Growdon JH,Hyman BT. Profound loss of layer II entorhinal cortex neuronsoccurs in very mild Alzheimer’s disease. J Neurosci. 1996;16(14):4491-4500. doi:10.1523/jneurosci.16-14-04491.1996
16. 16.Stephanie L Leal1 2 and Michael A. Yassa2. NeurocognitiveAging and the Hippocampus Across Species Stephanie. Trends Neurosci. 2017;38(12):800-812. doi:10.1016/j.tins.2015.10.003.Neurocognitive
17. 17.Small SA, Schobel SA, Buxton RB, Witter MP, Barnes CA. Apathophysiological framework of hippocampal dysfunction inageing and disease. Nat Rev Neurosci. 2011;12(10):585-601. doi:10.1038/nrn3085
18. 18.Aggleton JP, Brown MW. Episodic memory, amnesia, and thehippocampal-anterior thalamic axis. Behav Brain Sci. 1999;22(3):425-44-89. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11301518
19. 19.Shi F, Liu B, Zhou Y, Yu C, Jiang T. Hippocampal volume andasymmetry in mild cognitive impairment and Alzheimer’sdisease: Meta-analyses of MRI studies. Hippocampus. 2009;19(11):1055-1064. doi:10.1002/hipo.20573
20. 20.Thompson PM, Hayashi KM, De Zubicaray GI, et al. Mappinghippocampal and ventricular change in Alzheimer disease.Neuroimage. 2004;22(4):1754-1766. doi:10.1016/j.neuroimage.2004.03.040
21. 21.Raz N, Lindenberger U, Rodrigue KM, et al. Regional brainchanges in aging healthy adults: General trends, individualdifferences and modifiers. Cereb Cortex. 2005;15(11):1676-1689. doi:10.1093/cercor/bhi044
22. 22.Fjell AM, McEvoy L, Holland D, Dale AM, Walhovd KB.What is normal in normal aging? Effects of aging, amyloid andAD on the cerebral cortex and the hippocampus. Prog Neurobiol. 2014;117:20-40. doi:10.1016/j.pneurobio.2014.02.004
23. 23.Jack CR, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA ResearchFramework : Toward a biological definition of Alzheimer ’ sdisease. Alzheimer’s Dement. 2018;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018
24. 24.Ruigrok ANV, Salimi-Khorshidi G, Lai MC, et al. A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neurosci Biobehav Rev. 2014;39:34-50. doi:10.1016/j.neubiorev.2013.12.004
25. 25.Ferretti MT, Iulita MF, Cavedo E, et al. Sex differences inAlzheimer disease — The gateway to precision medicine. Nat Rev Neurol. 2018;14(8):457-469. doi:10.1038/s41582-018-0032-9
26. 26.Toro CA, Zhang L, Cao J, Cai D. Sex differences inAlzheimer’s disease: Understanding the molecular impact.Brain Res. 2019;1719(3):194-207.doi:10.1016/j.brainres.2019.05.031
27. 27.Boccalini C, Peretti DE, Scheffler M, et al. Sex differences inthe association of AD biomarkers and cognition in amulticenter memory clinic study. Alzheimer’s Res Ther . 2025;17(1). doi:10.1186/s13195-025-01684-z
28. 28.Buckley RF, Mormino EC, Rabin JS, et al. Sex Differences inthe Association of Global Amyloid and Regional TauDeposition Measured by Positron Emission Tomography inClinically Normal Older Adults. JAMA Neurol. 2019;76(5):542-551. doi:10.1001/jamaneurol.2018.4693
29. 29.Neu SC, Pa J, Kukull W, et al. Apolipoprotein E genotype andsex risk factors for Alzheimer disease: A meta-analysis. JAMA Neurol. 2017;74(10):1178-1189. doi:10.1001/jamaneurol.2017.2188