OVER KANSERİNE YÖNELİK FOTODİNAMİK TERAPİ TEMELLİ KOMBİNASYON TERAPİ UYGULAMASI

Öz

Kanser, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de en ölümcül hastalıkların başında gelmektedir. Kanserin, lokal, minimum yan etkiyle ve hedefe yönelik olarak tedavisi hasta için büyük önem taşımaktadır. Fotodinamik Terapi (FDT), lokal, fotokimyaya dayalı ve yan etkisi minimum olan bir tedavi yöntemidir. Özetle FDT, ışıkla aktive olan ilaç (fotosensitizer), ışık ve oksijenin birleşmesi sonucu ortaya çıkan serbest radikallerin ve/veya tekil (singlet) oksijenin hücrede bir dizi zincir reaksiyon başlatarak hücre ölümüne sebep olması prensibine dayanır. Oksijen, ışık ve fotosensitizer tek başına herhangi bir toksik etki göstermeyip, ancak bir araya geldiklerinde başlayan fotokimyasal reaksiyonlar sonucu oluşan sitotoksisite sebebiyle hedeflenen hücrenin ölümü gerçekleşir.  FDT’nin en önemli bileşeni hücre içinde, ışık enerjisini kimyasal enerjiye dönüştüren araç olan fotosensitizerdir. FDT’nin etkinliği farklı terapi modelleri ile birleştirilerek arttırılabilir. Kanser gibi dejeneratif hastalıkların genellikle birden fazla patolojik mekanizma içerdiklerini ve bu hastalıklarla tek tedavi yöntemiyle savaşmanın yeterli olmayacağını akılda tutmak gerekir.  Bu nedenle iki ya da daha fazla tedavi yönteminin eş zamanlı olarak kullanılması başarıyı arttırmaktadır. Kombinasyon terapinin amacı kullanılan tedavi yöntemleri ve/veya ilaç ile hücredeki farklı sinyal yolaklarını dolayısı ile farklı hücre hasarı yollarını hedef alarak birden fazla mekanizmayı aktive ederek kanser hücresinin yok edilmesi ihtimalini arttırmaktır.  Bu bilgilerin ışığında FDT ve kemoterapiden oluşan yeni kombinasyon terapinin SKOV-3 over kanser hücre hattında etkisi araştırıldı.  Özgün, suda çözünürlüğü yüksek fotosensitizer ile klinikte sıklıkla kemoterapi ilacı olarak kullanılan İrinotekan kullanıldı. FDT ve kemoterapiden oluşan kombinasyon terapinin uygulanan tedavinin sırasına bağlı olarak çok büyük değişiklik gösterdiği görüldü.  Örneğin, FDT’nin önce uygulandığı durumda belirli ilaç dozlarında güçlü antagonist etki görüldü.  Öte yandan, aynı ilaç konsantrasyonlarında yalnızca uygulama sırası değiştirilerek sinerjik etkinin elde edilebileceği görüldü.   

Anahtar Kelimeler

• Fotodinamik Terapi,over kanseri,SKOV-3,kombinasyon terapi,toksisite,ROS,Irinotekan

PHOTODYNAMIC THERAPY BASED COMBINATION THERAPY APPLICATION FOR OVARIAN CANCER

Öz

Cancer is one of the most leading causes of death in Turkey as well as in the world. It is very critical to cure the cancer via targeted therapy that is locally applied and shows minimum side effects for patient’s life quality.  Photodynamic therapy (PDT) is a local, photochemistry based treatment, which has minimum side effects.  In brief, PDT is a result of a combination of photosensitizer, a drug that is activated by light, light and oxygen that generates free radicals and/or singlet oxygen and starts series of reactions in cell and eventually cause cell death. While light, oxygen and photosensitizer has no cytotoxic effect alone, combination of three starts all photochemical reactions and as a result cytotoxicity is generated in the tissue. Photosensitizer, converting light energy to the chemical energy in the cell, is the most critical component of PDT. One way to improve effectiveness of PDT is to combine it with different treatment modalities. Cancer and other degenerative diseases involve several pathological mechanisms and require multiple treatment methods such as combination therapies. A combination therapy targets to bring together current therapies and/or drugs to act upon different cellular signaling pathways/ cell damage pathways thus activating various mechanisms in the cell increasing the success rate of the treatment.  In the light of these information, a new combination therapy, based on PDT and chemotherapy, has been investigated towards SKOV-3 over cancer cell line.  A novel and water-soluble photosensitizer and a chemotherapy drug called Irinotecan that is been used in clinic were employed.  Our results showed that outcome of the combination therapy, which is composed of PDT and chemotherapy, highly depends on the order of the treatment. For instance, when PDT applied first, strong antagonism is observed at certain drug concentrations. On the other hand, synergism is observed using the same drug concentrations yet by only changing the order of the treatment.    

Anahtar Kelimeler

• Photodynamic Therapy,SKOV-3,combination therapy,photosensitizer,toxicity,ROS,ovarian cancer,Irinotecan

Kaynakça

1. Who Healty Organization (February, 2017). Cancer. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ . 12 Haziran 2017 tarihinde erişildi.
2. Başaran, B. B., C. Güler, Z. Eryılmaz, G. K. Yentur ve E. Pulgat (2012). T.C. Sağlık Bakanlığı İstatistikleri Yıllığı. Ankara: T. C. Sağlık Bakanlığı.
3. Mir, Y., Elrington, S. A., & Hasan, T. (2013). A new nanoconstruct for epidermal growth factor receptor-targeted photo-immunotherapy of ovarian cancer. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 9(7), 1114-1122.
4. Postiglione, I., Chiaviello, A., Palumbo, G. (2011) "Enhancing Photodynamic Therapy Efficacy by Combination Therapy: Dated, Current and Oncoming Strategies." Cancers 3(2), 2597-2629.
5. Wilson, B. C., & Patterson, M. S. (2008). The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy. Physics in medicine and biology, 53(9), R61.
6. Zheng H. (2005) A Review of Progress in Clinical Photodynamic Therapy. Technology in Cancer Research and Treatment, 4, 283.
7. http://www.moderncancerhospital.com/cancer-treatments/photodynamic-therapy/ Türkçeleştirilmiştir. 26 Haziran 2017 tarihinde erişildi
8. Yano, S., Hirohara, S., Obata, M., Hagiya, Y., Ogura, S. I., Ikeda, A., and John, T. (2011). Current states and future views in photodynamic therapy. Journal of Photochemistry and Photobiology C: Photochemistry Reviews, 12(1), 46-67.

9. Castano, A. P., Mroz, P., & Hamblin, M. R. (2006). Photodynamic therapy and anti-tumour immunity. Nature Reviews Cancer, 6(7), 535-545.
10. Moan, J., Berg, K. (1991) The photodegradation of porphyrins in cells can be used to estimate the lifetime of singlet oxygen. Photochemistry and Photobiology, 53,549–53.
11. Hahn, S. M., Putt, M. E., Metz, J., Shin, D. B., Rickter, E., Menon, C., ... & Busch, T. M. (2006). Photofrin uptake in the tumor and normal tissues of patients receiving intraperitoneal photodynamic therapy. Clinical Cancer Research, 12(18), 5464-5470.
12. DeLaney, T. F., Smith, P. D., Thomas, G. F., Tochnen, Z. A., Sindelar, W. F., Pass, H. I., and Mitchell, J. B. (1991). A light-diffusing device for intraoperative photodynamic therapy in the peritoneal or pleural cavity. Journal of clinical laser medicine & surgery, 9(5), 361-366.
13. Hendren, S.K., Hahn, S.M., Spitz, F.R., Bauer, T.W., Rubin, S.C., Zhu, T., et al. (2001). Phase II trial of debulking surgery and photodynamic therapy for disseminated intraperitoneal tumors. Ann Surg Oncol 8, 65 – 71.
14. Wierrani, F., Fiedler, D., Grin, W., Henry, M., Dienes, E., Gharehbaghi, K., & Grünberger, W. (1997). Clinical effect of meso‐tetrahydroxyphenylchlorine based photodynamic therapy in recurrent carcinoma of the ovary: preliminary results. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 104(3), 376-378.
15. Goff, B.A., Blake, J., Bamberg, M.P., Hasan T. (1996). Treatment of ovarian cancer with photodynamic therapy and immunoconjugates in a murine ovarian cancer. British Journal of Cancer, 74, 1194-1198.
16. Rizvi, I., Celli, J.P., Evans, C. L., Abu-Yousif, A.Y., Muzikansky, A., Pogue, B.P., Finkelstein, D., and Hasan, T. (2010). “Synergistic Enhancement of Carboplatin Efficacy with Photodynamic Therapy in a Three-dimensional Model for Micrometastatic Ovarian Cancer” Cancer Research, 15, 70, 22, 9319–9328
17. Kim, Y.W., Bae, S.M., Battogtokh, G., Bang, H.J., Ahn, W.S. (2012) "Synergistic anti-tumor effects of combination of photodynamic therapy and arsenic compound in cervical cancer cells: in vivo and in vitro studies." PLOS One 7 (6):e38583
18. Wei, X.Q., Ma, H.Q., Liu, A.H., Zhang Y.Z. (2013) "Synergistic anticancer activity of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in combination with low-dose cisplatin on Hela cells." Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 14 (5), 3023-8.
19. Erdem, S. S., Parlar, E. R., Obeidin, V. A. ve Şahin, U. (2017) Skov-3 over kanseri hücre hattında fotodinamik terapi uygulaması. Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi, basım aşamasında
20. Chou, T.C., and Talalay, P. (1984) Quantitative analysis of dose effect relationship: The combined effects of multiple drugs on enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regul, 22, 27-55