Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Coffin–Lowry Syndrome: Clinical, Genetic, and Dysmorphic Findings in Five Cases

Öz

Objective: Coffin–Lowry syndrome (CLS) is a rare X-linked dominant neurodevelopmental disorder characterized by variable degrees of intellectual disability, distinctive craniofacial features, and musculoskeletal anomalies, caused by pathogenic alterations in RPS6KA3. We report the clinical and molecular findings of five affected individuals from four families (4 females, 1 male), with a particular focus on the female phenotype. Materials and Methods: Five affected individuals from four unrelated families underwent clinical evaluation. Genetic investigations included clinical exome sequencing, chromosomal microarray analysis, and Sanger sequencing for variant confirmation and segregation. Radiographic assessment was performed to evaluate skeletal abnormalities. Results: All patients exhibited global developmental delay, craniofacial dysmorphism, and musculoskeletal abnormalities of varying severity. Molecular testing identified one previously unreported missense variant in RPS6KA3, two recurrent variants, and one copy number variant involving RPS6KA3. Inheritance was maternal in one individual, whereas the remaining variants occurred de novo. No spondylar, metaphyseal, or epiphyseal dysplasia was observed on radiographic assessment. Additional renal, ophthalmologic, and cardiac anomalies were documented in a subset of cases, further illustrating the multisystem involvement associated with CLS. Conclusion: This case series expands the phenotypic and genotypic spectrum of CLS, particularly in females, and highlights the value of integrated clinical and molecular evaluation for accurate diagnosis. The identification of both previously reported and novel RPS6KA3 alterations contributes to ongoing efforts to refine genotype–phenotype correlations and underscores the need for further systematic investigation of the clinical variability in CLS.

Anahtar Kelimeler

• Coffin–Lowry Syndrome
• RPS6KA3
• female phenotype
• neurodevelopmental disorder
• genotype–phenotype correlation

Destekleyen Kurum

No funding was received for this study

Etik Beyan

Ethical approval for this study was obtained from the Ethics Committee of Ankara Etlik City Hospital (approval no. AEŞH-BADEK1-2025-134). The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from all participants or from their parents/legal guardians, as appropriate.

Teşekkür

Acknowledgments The authors sincerely thank the patients and their parents for granting permission for the publication of this article. We are also grateful to the patients and their families for their participation and cooperation. We thank Biologist Merve Ulak, on behalf of the genetic laboratory staff members, for her contributions to the molecular genetic analyses. We further acknowledge Ms. Hatice Gürsoy, our outpatient clinic secretary, for her administrative support and assistance in patient coordination.

Coffin–Lowry Sendromunun Fenotipik ve Genotipik Spektrumunun Genişletilmesi: Beş Olguda Klinik, Genetik ve Dismorfik Bulgular

Öz

Amaç: Coffin–Lowry sendromu (CLS), RPS6KA3 genindeki patojenik değişikliklerin neden olduğu; değişken derecelerde entelektüel yetersizlik, ayırt edici kraniyofasiyal özellikler ve kas-iskelet sistemi anomalileri ile karakterize, nadir görülen X’e bağlı dominant bir nörogelişimsel bozukluktur. Bu çalışmada, dört aileden beş etkilenmiş bireyin (4 kadın, 1 erkek) klinik ve moleküler bulguları, kadın fenotipe odaklanılarak sunulmaktadır. Gereç ve Yöntemler: Akraba olmayan dört aileden beş etkilenmiş birey klinik olarak değerlendirildi. Genetik incelemeler; klinik ekzom dizileme, kromozomal mikrodizin analizi ile doğrulama ve segregasyon amacıyla Sanger dizilemesini içerecek şekilde gerçekleştirildi. İskelet bulgularını değerlendirmek üzere radyografik incelemeler yapıldı. Bulgular: Tüm olgularda değişen şiddette global gelişme geriliği, kraniyofasiyal dismorfik bulgular ve kas-iskelet sistemi anomalileri saptandı. Moleküler testlerde RPS6KA3 geninde daha önce bildirilmemiş bir missense varyant, iki yineleyen (rekürren) varyant ve RPS6KA3 genini de içeren bir kopya sayısı değişikliği belirlendi. Bir bireyde kalıtımın maternal kökenli olduğu gösterilirken, diğer varyantların de novo geliştiği görüldü. Radyografik değerlendirmede spondiler, metafizer veya epifizer displazi saptanmadı. Ayrıca olguların bir kısmında renal, oftalmolojik ve kardiyak anomaliler kaydedilerek CLS ile ilişkili multisistem tutulum daha da desteklendi. Sonuç: Bu olgu serisi, özellikle kadınlarda olmak üzere CLS’nin fenotipik ve genotipik spektrumunu genişletmekte ve doğru tanı için klinik ve moleküler değerlendirmenin bütünleşik kullanımının önemini vurgulamaktadır. Daha önce bildirilen ve yeni RPS6KA3 değişikliklerinin saptanması, genotip–fenotip korelasyonlarının geliştirilmesine yönelik çalışmalara katkı sağlamakta ve CLS’de klinik değişkenliğin daha sistematik biçimde araştırılması gereksiniminin altını çizmektedir.

Anahtar Kelimeler

• Coffin–Lowry Sendromu
• RPS6KA3
• kadın fenotipi
• nörogelişimsel bozukluk
• genotip–fenotip korelasyonu

Destekleyen Kurum

Herhangi bir sponsor desteği, finansal destek veya ticari firma ilişkisi bulunmamaktadır.

Etik Beyan

Çalışma için etik onay Ankara Etlik Şehir Hastanesi Etik Kurulundan alınmıştır (onay no: AEŞH-BADEK1-2025-134). Çalışma, Helsinki Bildirgesi ilkelerine uygun olarak yürütülmüştür. Tüm hastaların ebeveynlerinden çalışmaya katılım için bilgilendirilmiş olur alınmıştır.

Teşekkür

Yazarlar, bu makalenin yayımlanmasına izin verdikleri için hastalara ve ebeveynlerine teşekkür eder. Çalışmaya katılımları ve iş birliği için hastalara ve ailelerine şükranlarımızı sunarız. Moleküler genetik testlere katkıları nedeniyle, genetik laboratuvarı personelleri adına Biyolog Merve Ulak’a teşekkür ederiz. Ayrıca idari desteği ve hasta koordinasyonuna yardımcı olması nedeniyle poliklinik sekreterimiz Sayın Hatice Gürsoy’a teşekkür ederiz.

Kaynakça

1. Coffin GS, Siris E, Wegenkia LC. Mental retardation with osteocartilaginous anomalies. Am J Dis Child. 1966;112:205–13.
2. Lowry B, Miller JR, Fraser FC. A new dominant gene mental retardation syndrome. Am J Dis Child. 1971;121:496–500.
3. Lv Y, Zhu L, Zheng J, Wu D, Shao J. Growth Concerns in Coffin-Lowry Syndrome: A Case Report and Literature Review. Front Pediatr. 2019;6:430.
4. Rogers RC, Abidi FE. RPS6KA3-Related Intellectual Disability. 2002 Jul 16 [updated 2023 Mar 16]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301520.
5. Fung JLF, Rethanavelu K, Luk HM, Ho MSP, Lo IFM, Chung BHY. Coffin-Lowry syndrome in Chinese. Am J Med Genet A. 2019;179(10):2043-8.
6. Karaer D, Durak T, Karaer K. Coffin-Lowry syndrome: two novel variants in RPS6KA3 gene. Cukurova Med J. 2024;49(4):1111-3.
7. Song A, Im M, Kim MS, Noh ES, Kim C, Jang J, Lee SM, Ki CS, Cho SY, Jin DK. First female Korean child with Coffin-Lowry syndrome: a novel variant in RPS6KA3 diagnosed by exome sequencing and a literature review. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2023;28(1):67-72.
8. Di Stazio M, Bigoni S, Iuso N, Vuch J, Selvatici R, Ulivi S, d'Adamo PA. Identification of a new mutation in RSK2, the gene for Coffin-Lowry syndrome (CLS), in two related patients with mild and atypical phenotypes. Brain Sci. 2021;11(8):1105.

9. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Coffin-Lowry syndrome; CLS [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [cited 2026 Mar 25]. Available from: https://www.omim.org/entry/300075
10. Jones KL, Jones MC, Del Campo M, editors. Smith's recognizable patterns of human malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2021.
11. Neyzi O, Bundak R, Gökçay G, Günöz H, Furman A, Darendeliler F, Baş F. Reference values for weight, height, head circumference, and body mass index in Turkish children. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2015;7(4):280-93.
12. Mazicioglu MM, Hatipoglu N, Ozturk A, Gun I, Ustunbas HB, Kurtoglu S. Age references for the arm span and stature of Turkish children and adolescents. Ann Hum Biol. 2009;36(3):308-19.
13. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2nd ed. Stanford (CA): Stanford University Press; 1959.
14. Dahlberg PS, Mosdøl A, Ding KY, Bleka Ø, Rolseth V, Straumann GH, Skjerven-Martinsen M, Delaveris GJM, Vist GE. Agreement between chronological age and bone age based on the Greulich and Pyle atlas for age estimation: a systematic review [Internet]. Oslo: Norwegian Institute of Public Health; 2017 [cited 2026 Mar 25]. Report No.: 2017-21.
15. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24.
16. Kablan A, Sezer A, Bakır A, Taşdelen E, Dinçsoy Bir F, Erdem HB, Saat H, Alay MT, Kolkıran A, Ataseven Kulali M, Güneş H. Multilocus disease-causing genomic variations for genetic disorders: single tertiary centre experience from Türkiye. Clin Genet. 2025;108(3):240-258.
17. Sayar E, Gökçe AG, Sezer A, Kolkıran A, Ucan B, Olgac A. A 2-year-old girl with merged phenotypes: galactosemia and Coffin-Lowry syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2025;39(2):208-215.