A Cross-Sectional Study of CHEK2 Pathogenic Variants: Cancer Risk Spectrum and Clinical Insights

Öz

Aims: CHEK2 is a tumor suppressor gene involved in DNA damage response and a moderate-risk gene for breast cancer. However, its role in other malignancies remains unclear, and the clinical impact of biallelic CHEK2 mutations is not well understood. This study aims to expand the cancer risk spectrum of CHEK2, including rare tumors, and to provide insights into the phenotypes associated with biallelic mutations and Multiple Inherited Neoplasia Alleles Syndrome (MINAS). Materials and Methods: We analyzed 40 individuals from 34 families carrying CHEK2 mutations, identified via multigene panel testing for hereditary cancer syndromes. Next-generation sequencing was performed for the probands, and segregation analysis in affected relatives was conducted using Sanger sequencing. Clinical data, including cancer type, age at diagnosis, and family history, were obtained from medical records and clinical evaluations. Results: We identified 16 distinct CHEK2 mutations, with c.1427C>T (p.Thr476Met) being the most frequent. Breast cancer was the most common diagnosis (75%), followed by thyroid cancer and rare tumors, including pancreatic neuroendocrine and cerebellopontine angle tumors. Multiple primary cancers occurred in 15% of patients, and 10% had MINAS, harboring additional variants in genes like PTEN and BRCA2. Biallelic CHEK2 mutations were linked to severe phenotypes, including bilateral breast cancer and adolescent-onset polyposis. Conclusions: Our findings broaden the CHEK2-associated cancer spectrum, extending beyond breast cancer to include rare malignancies and complex presentations. The identification of biallelic mutations and MINAS underscores the need for comprehensive genetic testing and tailored surveillance. These insights are crucial for refining risk assessment, enhancing prevention, and improving clinical management for individuals harboring CHEK2 mutations.

Anahtar Kelimeler

• CHEK2
• MINAS
• polyposis
• FATWO
• hereditary cancer syndromes

CHEK2 Patojenik Varyantlarına Dair Kesitsel Bir Çalışma: Kanser Risk Spektrumu ve Klinik Değerlendirmeler

Öz

Amaç: CHEK2, DNA hasar yanıtında rol oynayan bir tümör süpresör gendir ve meme kanseri için orta derecede risk faktörü olarak kabul edilir. Ancak, diğer malignitelerdeki rolü belirsizliğini korumaktadır ve biallelik CHEK2 mutasyonlarının klinik etkileri tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışma, CHEK2 ile ilişkili kanser risk spektrumunu genişletmeyi, nadir tümörleri tanımlamayı ve biallelik mutasyonlar ile Multiple Inherited Neoplasia Alleles Syndrome (MINAS) fenotipleri hakkında yeni bilgiler sunmayı amaçlamaktadır. Gereç ve Yöntemler: Kalıtsal kanser sendromları şüphesiyle multigen panel testi yapılan ve CHEK2 mutasyonu saptanan 34 aileye ait 40 birey analiz edilmiştir. Probantlar için yeni nesil dizileme (NGS) yapılmış, etkilenen aile bireylerinde segregasyon analizi Sanger sekanslama ile gerçekleştirilmiştir. Kanser tipi, tanı yaşı ve aile öyküsü gibi klinik veriler tıbbi kayıtlar ve klinik değerlendirmeler yoluyla elde edilmiştir. Bulgular: Toplam 16 farklı CHEK2 mutasyonu tanımlanmış, bunlar arasında en sık c.1427C>T (p.Thr476Met) mutasyonu görülmüştür. Kohortta en yaygın tanı meme kanseri olup (%75), bunu tiroid kanseri takip etmiştir. Ayrıca, pankreatik nöroendokrin tümörler ve serebellopontin açı tümörleri gibi nadir maligniteler de gözlenmiştir. Hastaların %15’inde birden fazla birincil kanser bulunurken, %10’unda PTEN ve BRCA2 gibi ek varyantlar içeren MINAS saptanmıştır. Biallelik CHEK2 mutasyonları, bilateral meme kanseri ve adolesan yaşta başlayan polipozis ile ilişkilendirilmiştir. Sonuç: Bulgularımız, CHEK2 ile ilişkili kanser spektrumunu genişleterek meme kanserinin ötesinde nadir maligniteleri ve kompleks klinik tabloları içermektedir. Biallelik mutasyonlar ve MINAS, kapsamlı genetik testlerin yanı sıra bireyselleştirilmiş izlem ve yönetim stratejilerinin önemini ortaya koymaktadır. Bu çalışmanın bulguları, risk değerlendirmesinin iyileştirilmesi, önleyici yaklaşımların geliştirilmesi ve CHEK2 mutasyonu taşıyan bireylerin klinik yönetiminin optimize edilmesi açısından kritik öneme sahiptir.

Anahtar Kelimeler

• CHEK2
• MINAS
• polipozis
• FATWO
• kalıtsal kanser sendromları

Kaynakça

1. 1 Falck, J., N. Mailand, R.G. Syljuåsen, J. Bartek, and J. Lukas, The ATM–Chk2– Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis. Nature, 2001. 410(6830): p. 842-847. 2 Bartek, J. and J. Lukas, Chk1 and Chk2 kinases in checkpoint control and cancer. Cancer cell, 2003. 3(5): p. 421-429.