Evaluation of the Celiac Disease Genetic Allel Distribution and Literature Review of Turkey

Öz

Objective: Celiac disease (CD) is a systemic autoimmune disease that develops as a result of permanent sensitivity to gluten in individuals with a genetic predisposition. The aim of this study is to retrospectively evaluate the clinical, laboratory features and HLA tissue types of patients followed up with the diagnosis of CD. In addition, to examine the differences and similarities between patients with HLA types by region in Turkey. Methods: Totally 104 children, diagnosed as CD and genetically studied, were followed up between July 2017-October 2018.The studies of CD and HLA genotyping were scanned from Google Scholar (n=11) and divided into regions. Results: Of the 104 patients included in the study, 67 were female (64.4%) and the mean age of diagnosis was 7.9±2.38 years (10months-17.2years). HLA groups of our patients were 59.6% DQ2, 26.9% DQ8 and 13.4% DQ2+DQ8. When the studies of literature evaluated according to the regions, frequency of HLA DQ2 and HLA DQ8 in the Black Sea region, where our study located too, are found to be 63.7% and 12.8%, respectively. The genotype frequency at rates similar to our region are observed in the Mediterranean and Eastern, Anatolian regions. In the Central Anatolian HLA DQ2 was seen 87.4% and Marmara region, HLA DQ2 was seen with a higher frequency of 83.6%. In our study, the frequency is inferred 65.4% for DQA1*05, and 12.5% for DQB1*02 allele. According to the studies in Turkey (Marmara, Black Sea, Central, Eastern, and Southeastern Anatolia Regions), the average frequencies of DQA1*05 and DQB1*02 are 69.8% and 27.7%, respectively. In our study, patients with HLA DQB1*02 homozygous alleles (12.5%) had a higher rate of occurrence of shorter height, diarrhea, iron deficiency anemia, Marsh stage 3, and the risk of CD in their relatives. Conclusion: Determining the regional frequency of HLA-DQ analysis in CD reduces the cost of genetic analysis and provides the convenience of early diagnosis especially in screening patients without symptoms, according to the regional distribution.

Anahtar Kelimeler

• Celiac disease
• genotyping
• HLA
• Turkey

Çölyak Hastalığının Genetik Allel Dağılımının Değerlendirilmesi ve Türkiye Literatür Taraması

Öz

Amaç: Çölyak hastalığı (ÇH), genetik yatkınlığı olan bireylerde, glutene kalıcı duyarlılık sonucu gelişen, otoimmün, sistemik hastalıktır. Bu çalışmanın amacı, ÇH’nin klinik, laboratuar özellikleri ve HLA doku tiplerinin geriye dönük değerlendirilmesidir.Ayrıca lieratür taramasıyla HLA doku tipleri açısından Türkiye’de bölgelere göre farklılık ve benzerliklerin incelenmesidir. Yöntem: Çalışmaya, Temmuz 2017- Ekim 2018 tarihleri arasında ÇH tanısıyla izlenen ve genetik çalışması uygulanan 104 çocuk alındı. Google Scholarda Türkiye’de ÇH ve HLA genotiplendirme ile yapılan çalışmalar tarandı (n=11 çalışma) ve bölgelere ayrıldı. Bulgular: Çalışmaya alınan 104 hastanın 67’si kız (%64,4) ve ortalama tanı yaşı 7,9±2,38 yıl(10ay-17,2yıl) idi. Hastalarımızın HLA grupları %59,6 DQ2, %26,9 DQ8 ve %13,4 DQ2+DQ8 saptandı. Literatürdeki çalışmalar bölgeler göre değerlendirildiğinde bizim de içinde bulunduğumuz Karadeniz bölgesinde HLADQ2 %63,7 ve HLADQ8 %21,1 sıklıkla görülürken, bölgemize benzer oranlarda genotip sıklığı Akdeniz ve Doğu Anadolu bölgelerinde görülmektedir. İç Anadolu HLADQ2 %87,4 ve Marmara bölgesinde %83,6 ile daha yüksek frekansta görülmektedir. Çalışmamızda, DQA1*05 %65,4 ve DQB1*02 %12,5 oranında bulundu. Türkiye’deki diğer çalışmalarda (Marmara, Karadeniz, İç, Doğu ve Güneydoğu Anadolu Bölgeleri) görülme sıklığı DQA1*05%69,8 ve DQB1*02 %27,7 idi. Çalışmamızda HLA DQB1*02 homozigot olan hastalarda (%12,5) boy kısalığı, ishal, demir eksikliği anemisi, Marsh3 evre ve akrabalarında ÇH daha yüksekti. Sonuç: Çölyak hastalığında HLA-DQ analizi bölgesel sıklığın belirlenmesi genetik analiz maliyetini azaltmak ve bölgesel dağılıma göre özellikle semptomsuz tarama hastalarında genotiplenme yapılması erken tanı kolaylığı sağlayabilir.

Anahtar Kelimeler

• çölyak hastalığı
• genotiplendirme
• HLA
• Türkiye

Kaynakça

1. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-celiac-disease-in-children?source=history_widget (24 Nisan 2020’de erişildi)
2. Fasano A. Clinical presentation of celiac disease in the pediatric population. Gastroenterology. 2005; 128: 68-73. doi: 10.1053/j.gastro.2005.02.015.
3. Gujral N, Freeman HJ, Thomson AB. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol. 2012; 18: 6036. doi: 10.3748/wjg.v18.i42.6036
4. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology. 2001;120:636-51. doi: 10.1053/gast.2001.22123.
5. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, Mearin ML, Phillips A, ve ark. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54:136-60. doi: 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0.
6. Bajor J, Szakács Z, Farkas N, Hegyi P, Illés A,ve ark. Classical celiac disease is more frequent with a double dose of HLA-DQB1*02: A systematic review with meta-analysis. PLoS One. 2019; 14:0212329. doi: 10.1371/journal.pone.0212329.
7. Kabatova J, Hustak R. The role of serological testing and HLA genotyping in the diagnosis of celiac disease in Slovak Cohort. Can duodenal biopsies be omitted? Int J Celiac Dis. 2017; 5:104–7. doi: 10.12691/ijcd-5-3-9
8. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999; 11: 1185-1194.doi: 10.1097/00042737-199910000-00019

9. Cakir M, Baran M, Uçar F, Akbulut UE, Kaklıkkaya N ve ark. Accuracy of HLA-DQ genotyping in combination with IgA anti-tissue transglutaminase serology and a “scoring system” for the diagnosis of celiac disease in Turkish children. Turk J Pediatr. 2014; 56:347–53.
10. Kurtoğlu EL, Tekedereli İ. Çölyak hastalığı ön tanısı almış bireylerde HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 genotip sıklıkları. J Contemp Med. 2018;8:94-97
11. Akar HH, Yıldız M, Sevinc E, Sokucu S. The influence of HLA-DQ2 heterodimers on the clinical features and laboratory of patients with celiac disease. Nutr Hosp. 2015;32:2594-2599. doi: 10.3305/nh.2015.32.6.9733.
12. Başturk A, Artan R, Yilmaz A. The incidence of HLA-DQ2/DQ8 in Turkish children with celiac disease and a comparison of the geographical distribution of HLA-DQ. Prz Gastroenterol. 2017;12:256-261. doi: 10.5114/pg.2017.72099.
13. Özyurt H, Şahin Ş, Özuğurlu AF, ve ark. Tokat Bölgesinde Çölyak Hastalığı önTanılı Kişilerde HLA Geninde Sık Görülen Mutasyonlar. Türk Klinik Biyokimya Derg. 2009; 7: 75-80. doi: 10.16899/gopctd.418646
14. Kara Y. Çölyak Hastaları Ve Kardeşlerinde Il-15 Gen Polimorfizminin Araştırılması Tıpta uzmanlık tezi. 2015 Doç. Dr. Makbule EREN
15. Kuloğlu Z, Doğanci T, Kansu A, ve ark. HLA types in Turkish children with celiac disease. Turk J Pediatr. 2008; 50: 515-20.
16. Tumer L, Altuntaş B, Hasanoglu A, Söylemezoglu O, Arinsoy T. ve ark. Pattern of human leukocyte antigens in Turkish children with celiac disease. Pediatr Int.2000; 42: 678-81.doi: 10.1046/j.1442-200x.2000.01311.x
17. Tüysüz B, Dursun A, Kutlu T, Sökücü S, Cine N ve ark. HLA-DQ alleles in patients with celiac disease in Turkey. Tissue Antigens. 2001; 57:540-2.doi: 10.1034/j.1399-0039.2001.057006540.x
18. Özgenel ŞM, Temel T, Üsküdar, Teke H, Yıldız P, ve ark. HLA DQ2/DQ8 frequency in adult patients with celiac disease,their first-degree relatives, and normal population in Turkey. Turk J Gastroenterol. 2019; 30:321-325. doi: 10.5152/tjg.2019.18255.
19. Ceylan GG, Kayaçetin S. HLA Typing and Histopathologic Features of Patients with Celiac Disease-A Retrospective Study. Journal of Clinical and Analytical Medicine.2016; 7: 335-338. doi: 10.4328/JCAM.2790
20. Rostami-Nejad M, Romanos J, Rostami K, Ganji A, Ehsani-Ardakani MJ, ve ark. Allele and haplotype frequencies for HLA-DQ in Iranian celiac disease patients. World J Gastroenterol. 2014; 20:6302–8. doi: 2014/05/31. 10.3748/wjg.v20.i20.6302
21. Charlesworth RP. Diagnosing coeliac disease: Out with the old and in with the new? World J Gastroenterol. 2020 Jan 7; 26:1-10. doi: 10.3748/wjg.v26.i1.1.
22. Michalski JP, McCombs CC, Arai T, Elston RC, Cao T, ve ark. HLA-DR, DQ genotypes of celiac disease patients and healthy subjects from the West of Ireland. Tissue Antigens. 1996; 47: 127–133. doi:10.1111/j.1399-0039.1996.tb02525.x
23. Layrisse Z, Guedez Y, Domínguez E, ve ark. A. Extended HLA haplotypes in a Carib Amerindian population: the Yucpa of the Perija Range. Hum Immunol. 2001; 62: 992–1000. doi:10.1016/s0198-8859(01)00297-x
24. Nellikkal SS, Hafed Y, Larson JJ, Paz N, Montagnani S, ve ark. High Prevalence of Celiac Disease Among Screened First-Degree Relatives. Mayo Clin Proc. 2019; 94: 1807-1813. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.03.027
25. Murray JA, Moore SB, Van Dyke CT, Dierkhising RA, Zinsmeister AR, ve ark. HLA DQ gene dosage and risk and severity of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol.2007; 5: 1406-12. doi:10.1016/j.cgh.2007.08.013
26. Çağan Appak Y, Karakoyun M, Güneş S, Baran M . Çölyak hastalığında kardeş birlikteliği ve doku tiplerinin değerlendirilmesi. İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast. Dergisi 2018;8: 127-131. doi:10.5222/buchd.2018.127
27. Chomeili B, Aminzadeh M, Hardani AK, ve ark. Prevalence of celiac disease in siblings of Iranian patients with celiac disease. Arq Gastroenterol. 2011; 48: 131-5. doi: 10.1590/S0004-28032011000200009
28. Jores RD, Frau F, Cucca F ve ark. HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease. Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 48-53. doi:10.1080/00365520600789859
29. Haines ML, Anderson RP, Gibson PR. Systematic review: the evidence base for long-term management of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28: 1042-66. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03820.x.