Dose-dependent Apoptosis and Antiproliferative Activity of Lung Cancer Cells (A-549) Treated with Navitoclax (Abt-263)

Öz

Lung cancer is an aggressive type of tumor with a high mortality rate. The use of agents targeting molecular abnormalities that regulate resistance to apoptosis is seen as a promising approach for the treatment of this disease. BH3 mimetic antagonists such as ABT-737 and its derivative ABT-263 (navitoclax) have been developed to block the function of pro-survival Bcl-2 family members. Navitoclax is a potent small molecule inhibitor of the Bcl-2 family, and numerous studies have reported that Navitoclax has therapeutic effects against many types of cancer, including lung cancer, acute lymphoblastic leukemia, and ovarian cancer. Bcl-2 family proteins are central regulators of mitochondrial apoptosis and validated anti-cancer targets. ABT-263 (Navitoclax), an inhibitor of the Bcl-2 family, is used in clinical trials for cancer treatment. However, the anticancer mechanisms of ABT-263 have not been fully elucidated. Overall, our work highlights the need to target anti-apoptotic Bcl-2 proteins that activate the mitochondrial cell death program to kill cancer cells. In this study, the effects of ABT-263 on human lung cancer cells were investigated in vitro. In our study using the lung cancer cell line as a model, the antiproliferative effect and apoptosis activity of navitoclax concentrations of 0.1, 0.5, 1, 5, 25 µM after 48 hours was demonstrated. Combined use of chemotherapeutic drugs with Navitoclax suggests that it may bring new approaches to the treatment of lung cancer.

Anahtar Kelimeler

• ABT-263
• A-549 Cell Line
• Apoptosis
• Lung Cancer
• Navitoclax

Navitoklax (ABT-263) ile Muamele Edilmiş Akciğer Kanser Hücrelerinin (A-549) Doza Bağlı Apoptoz ve Antiproliferatif Aktivitesi

Öz

Akciğer kanseri, ölüm oranı yüksek agresif bir tümör türüdür. Apoptoza direnci düzenleyen moleküler anormallikleri hedefleyen ajanların kullanılması, bu hastalığın tedavisi için ümit verici bir yaklaşım olarak görülmektedir. ABT-737 gibi BH3 mimetik antagonistleri ve bunun türevi ABT-263 (navitoclax), hayatta kalma yanlısı Bcl-2 aile üyelerinin fonksiyonunu bloke etmek için geliştirilmiştir. Navitoclax, Bcl-2 ailesinin güçlü bir küçük molekül inhibitörüdür ve çok sayıda çalışma, navitoclaxın akciğer kanseri, akut lenfoblastik lösemi ve yumurtalık kanseri dahil olmak üzere birçok kanser türüne karşı terapötik etki gösterdiğini rapor etmiştir. Bcl-2 ailesi proteinleri, mitokondriyal apoptozun merkezi düzenleyicileri ve doğrulanmış anti-kanser hedefleridir. Bcl-2 ailesi inhibitörü olan ABT-263 (Navitoclax), kanser tedavisi için klinik olarak denemelerde kullanılmaktadır. Ancak ABT-263'ün antikanser mekanizmaları tam olarak aydınlatılmamıştır. Genel olarak çalışmamız, kanser hücrelerini öldürmek için mitokondriyal hücre ölümü programını etkin hale getiren anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerinin hedeflenmesine olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Bu çalışmada ABT-263'ün insan akciğer kanseri hücreleri üzerindeki etkileri in vitro olarak araştırılmıştır. Çalışmamızda bir model olarak akciğer kanser hücre hattını kullanarak, navitoclaxın 0.1, 0.5, 1, 5, 25 µM konsantrasyonlarının 48 saat sonunda antiproliferatif etkisi ve apoptoz aktivitesi gösterilmiştir. Navitoclax ile birlikte kemoterapik ilaçların kombine edilerek kullanılması, akciğer kanseri tedavisine yeni yaklaşımlar getirebileceğini düşündürmektedir.    

Anahtar Kelimeler

• ABT-263
• A-549 Hücre Çizgisi
• Akciğer Kanseri
• Apoptoz
• Navitoklax

Kaynakça

1. Adams JM, Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene, 2007, 1324–37.
2. Anderson MA, Huang D, Roberts A. Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies, Semin Hematol. 2014 Jul; 51(3):219-27.
3. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer, Cell, 2000, 100(1):57-70.
4. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011, 144, 646–674.
5. Jackman DM, Johnson BE. Small-cell lung cancer, Lancet, 2005, 366(9494):1385-96.
6. Korsmeyer SJ. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death, Blood, 1992, 80(4): 879-86.
7. Llambi F, Green DR. Apoptosis and oncogenesis: give and take in the BCL-2 family. Curr Opin Genet Dev, 2011, 12–20.
8. Lowe SW, Cepero E, Evan G. Intrinsic tumour suppression. Nature, 2004, 432: 307–315.

9. Sato M, Shames DS, Gazdar AF, Minna JD. A translational view of the molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac Oncol, 2007, 2:327-43; PMID:17409807; http://dx.doi.org/10.1097/01.JTO.0000263718.69320.4c.
10. Weyhenmeyer B, Murphy AC, Prehn JH, Murphy BM. Targeting the anti-apoptotic Bcl-2 family members for the treatment of cancer. Exp Oncol, 2012, 192–9.
11. White P, Kaestner PW. Gene Expression Analysis in Diabetes Resarch, Methods Mol Biol. 2009;560, 239-61.
12. William WN Jr, Glisson BS. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat Rev Clin Oncol, 2011, 8:611-9; PMID:21691321; http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.90.
13. Yip KW, Reed JC. Bcl-2 family proteins and cancer. Oncogene, 2008, 6398–406.
14. Youle RJ, Strasser A. BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat Rev Mol Cell Biol, 2008, 47–59.
15. Zhu Y, Tchkonia T, Stroissnigg HF, Dai HM, Ling YY, Stout MB, Pirtskhalava T, Giorgadze N, Johnson KO, Giles CB, Wren JD, Niedernhofer LJ, Robbins PD, Kirkland KL. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors, Aging cell, 2016, 428–435.